WHO：清洁验证考虑要点指南定稿，预计产生重大影响

近日，WHO药品标准专家委员会（ECSPP）发布了其第55次技术报告。2020年10月，ECSPP以虚拟会议的方式举行了第55次年度会议，本报告是对会议相关讨论和后续工作的总结。

在本次技术报告中，ECSPP通过了一系列GMP与质量体系方面的指南，其中包括一个清洁验证方面的指南性文件：在清洁验证中包含基于健康的接触限值（HBEL）时的考虑要点（Points to consider when including Health Based Exposure Limits (HBELs) in cleaning validation）。

2013年开始，WHO开始更新验证指南及其七个附录。目前ECSPP已修订并通过了正文和六个附录，这六个附录是：

• 供暖、通风和空调系统验证（validation of heating, ventilation and air-conditioning systems）；

• 制药用水系统验证（validation of water systems for pharmaceutical use）；

• 分析程序验证（validation of analytical procedures）；

• 计算机系统验证（validation of computerized systems）；

• 确认指南（guidelines on qualification）；

• 非无菌工艺的验证（validation of non-sterile processes）。

清洁验证附录的更新事宜

2019年7月，WHO举行了健康产品生产和检验良好实践的非正式磋商，其中讨论了清洁验证附录的更新事宜，并在2019年10月的ECSPP会议上进行了该主题的陈述。在这两次会议中，讨论都聚焦于确定安全的清洁残留限度时可采用的方法，因为这对于评估专用设施是否需要的风险、及防止共享设施中的交叉污染，都是非常重要的。

第54次ECSPP会议同意，应统一检查员和生产商指南，并考虑在适当情况下将基于健康的暴露限（Health Based Exposure Limits, HBEL）纳入WHO指南。经过讨论，专家委员会建议，首先应起草一份文件介绍这一主题及其复杂性，并在这方面建立共识，然后再将该概念纳入国际指南。

HBEL考虑要点

为此，在过去的一年中，WHO秘书处协调编写了一份文件，名为“在清洁验证中包含基于健康的接触限值（HBEL）时的考虑要点”。该文件提出了在审查多产品设施中清洁验证的现状和方法时应考虑的要点，以及建立安全残留限度的基于科学的方法。

文件草案涵盖的话题包括：记录、设备、清洁剂、取样、可清洁性研究、风险管理、HBEL设定指南、可接受标准、分析方法、数据完整性、清洁确认、目检、清洁能力、人员、质量指标和生命周期。

收到的意见

2020年5月至6月期间，该文件草案进行了公开征求意见。对于该草案及收到的450余条意见，2020年8月，由检查专员组成的专家小组通过虚拟会议进行了讨论。专家组建议，对HBEL的考虑和应用应超越清洁验证范围，并敦促ECSPP考虑将HBEL的纳入及其实施扩展到相关的GMP指南中。

之后在第二次公开征求意见中，收到了了大约200条意见，专家工作组对此进行了审核，并据此进一步完善该文件草案。主意见涉及：术语的定义（包括起始点和确认点）、确定清洁限度、清洁剂的选择、取样、HBEL设定、目检清洁标准的量化及清洁能力的计算。此外，有几个意见涉及编辑性的修订、要求删除有关质量指标和关键绩效指标部分。

ECSPP通过该文件

ECSPP对此文件定稿工作非常关注，因为该文件预计将对药品生产商和检查员产生重大影响。

对于最新文件草案，ECSPP进行了审查并予以通过，并建议在HBEL设定的指南中使用“有资质的专家”（qualified expert）一词，而不是“有资质的人员”（qualified person）；同时，建议根据最新的良好实践，开放现有的清洁验证指南以进行审查和更新。

在定稿文件第5部分“清洁验证中使用HBEL的新方法”中，包含15个主题：记录、设备、清洁剂、取样、可清洁性研究、风险管理、HBEL设定指南、可接受标准、分析方法、数据完整性、清洁验证与清洁确认、目检、清洁工艺能力、人员、生命周期。

图：“考虑要点”定稿文件目录

Ref.: TRS 1033 - 55th report of the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO Technical Report Series 1033. 25 March 2021.