肿瘤转移是造成临床肿瘤治疗失败的重要原因，深入了解促肿瘤转移的因素，明确其发生发展的分子机制，对指导药物开发、诊断和治疗有着重要的理论和临床实践意义。
本期，检验君要跟大家分享的是温州医科大学检验医学院生命科学学院吕建新教授关于肿瘤发生发展及转移机制的最新研究报道。
胶质母细胞 瘤免疫逃逸新机制
胶质母细胞瘤（GBM）是常见的原发性恶性脑肿瘤，其恶性程度极高，绝大部分患者预后极差。随着肿瘤免疫治疗技术的进步与发展，GBM的治疗也有了新的希望。
日前，温州医科大学检验医学院生命科学学院吕建新教授、浙江大学转化医学研究院吕志民教授团队的一项研究表明，GBM中激活异常的AKT/β-catenin信号会导致免疫检查点分子PD-L1表达水平升高并造成肿瘤免疫逃逸。该研究发表在《Journal of Experimental Medicine》。
肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的手段多样，其中较为常见的是产生一个不利于免疫细胞发挥杀伤作用的微环境和上调自身免疫抑制分子的表达水平等。PD-L1是由CD274编码的免疫抑制分子，它能通过与T细胞表面的PD-1结合，并导致T细胞的增殖、激活和杀伤能力等受到抑制。大量文献报道在肿瘤中PD-L1的表达水平显著高于癌旁组织，同时PD-L1水平越高也预示着更为糟糕的预后。
该研究发现胶质瘤标本中激活的β-catenin水平与PD-L1表达水平呈正相关，而与肿瘤组织中浸润的CD8+T细胞数呈负相关；进一步研究发现Wnt通路和EGFR通路激活均可促使β-catenin激活，随后β-catenin与TCF/LEF形成复合物并结合到CD274基因的启动子上，从而引起PD-L1的表达水平升高。
同时，研究人员还发现AKT介导了Wnt通路和EGFR通路对β-catenin/CD274的调控作用，故在后续的研究中，他们将PD-1抗体与已进入临床二期的AKT抑制剂MK2206联合用药治疗小鼠同种原位GBM模型，研究表明联合用药不但能更有效地促进肿瘤中CD8+T细胞的浸润水平，同时还能更显著地延长荷瘤小鼠的生存期。
总之，该研究率先揭示了肿瘤中AKT/β-catenin通路对免疫检查点PD-L1调控的机制，并提出了使用AKT抑制剂与PD-1抗体联合用药治疗胶质母细胞瘤的新策略，具有较高的临床转化价值。
https://rupress.org/jem/article-abstract/217/11/e20191115/152055/Catenin-induces-transcriptional-expression-of-PD?redirectedFrom=fulltext
PRRG4促进乳腺癌转移机制
乳腺癌是发生于乳腺上皮或导管上皮的恶性肿瘤，尽管在过去的二十年中，开发出的各种综合疗法可有效地治疗乳腺癌，但复发和转移仍然是乳腺癌死亡的主要原因。深入了解乳腺癌转移的分子机制将有助于开发更有效的靶向治疗方法。
日前，温州医科大学检验医学院生命科学学院吕建新教授、顾海华教授和李红智教授的一项研究表明，PRRG4通过NEDD4下调Robo1，从而激活Src和FAK并促进乳腺癌转移，并提出PRRG4可能是治疗转移性乳腺癌的新靶点。该研究发表在《Oncogene》。
为了探究PRRG4在乳腺癌中的作用，该研究首先在肿瘤基因组图谱（TCGA）中检测了PRRG4在乳腺癌中的表达，并对乳腺癌标本进行免疫组化分析，发现与正常乳腺组织相比，乳腺癌中的PRRG4 mRNA水平显著升高。
随后通过PRRG4基因敲除和过表达实验表明，PRRG4促进了乳腺癌细胞的迁移和侵袭，增强了乳腺癌实验模型中的转移。在机制上，该研究发现PRRG4通过其LPSY和PPPY基序招募E3泛素连接酶NEDD4，诱导Robo1泛素化和降解，从而促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭。此外，PRRG4与蛋白酪氨酸激酶Src和FAK相互作用并增强其活性，其中FAK是介导整合素信号传导和启动细胞运动的关键蛋白酪氨酸激酶，Src能结合并增强FAK活化。
总之，该研究揭示了一条调控乳腺癌转移的新途径，PRRG4通过NEDD4下调Robo1，从而激活Src和FAK，促进乳腺癌转移，其中PRRG4可能是治疗转移性乳腺癌的一个潜在靶点。
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41388-020-01494-7
HPDL促进胰腺癌发展机制
胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌类型，是一种致命的癌症类型，通常诊断出来的大多为晚期，且预后差。
近日，温州医科大学检验医学院生命科学学院吕建新教授课题组的一项研究表明，4-羟苯基丙酮酸双加氧酶样蛋白（HPDL）可通过其对谷氨酰胺代谢和氧化还原平衡的影响来促进PDAC。该研究发表在《Frontiers in Oncology》。
该研究使用来自TCGA和GTEx数据库的数据分析了PDAC中的基因表达，结果发现PDAC中HPDL显着上调，并且与PDAC患者的不良预后相关。为了进一步研究PDAC中的HPDL，该研究在胰腺肿瘤细胞系两个细胞模型中进行研究，发现HPDL对体外PDAC的发展有促进作用，但不影响其迁移。
为了探究HPDL的分子功能和生物学过程，研究人员进行了结构域和亚细胞定位分析，发现HPDL是一种线粒体膜间空间定位蛋白，并探究对线粒体的影响，发现HPDL以谷氨酰胺依赖性方式正向调节线粒体的生物能过程和三磷酸腺苷（ATP）生成，但并不会影响线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）复合物的稳定性、线粒体DNA和线粒体形态。进一步研究表明，HPDL通过将PDAC细胞的代谢谱重新编程为谷氨酰胺代谢，从而保护细胞免受氧化应激的影响。
该研究表明HPDL对PDAC有促进作用，这种作用可能与谷氨酰胺代谢和氧化还原平衡有关。尽管HPDL参与的具体途径或酶过程尚不清楚，但仍为HPDL的进一步研究提供了方向。
文章链接：
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.617190/full
COX6B2促进胰腺导管癌细胞的转移机制
PDAC是世界上最具侵袭性的肿瘤类型，高转移潜能是其极具侵袭性的主要原因之一。因此，了解PDAC细胞转移能力的潜在机制可能是PDAC治疗的关键。
日前，温州医科大学检验医学院生命科学学院吕建新教授等人的一项研究表明，细胞色素c氧化酶亚基6B2（COX6B2）通过调节氧化磷酸化（OXPHOS）复合物而促进PDAC细胞的转移。该研究发表在《Oncogenesis》。
为了确定OXPHOS是否参与PDAC的发展，研究人员分别从TCG和GTEx数据库中下载了患者和健康者的mRNA数据，并根据表达差异对OXPHOS编码基因进行排序。在81个基因中，75个基因的mRNA水平发生了显著变化，其中大部分基因在PDAC组织中表达上调。且在所有基因中，COX6B2在PDAC者和健康对照者之间差异最大。
随后的研究发现，COX6B2通过对OXPHOS功能调节增强PDAC细胞的转移。其中，COX6B2促进OXPHOS复合物IV的组装，以促进线粒体呼吸和OXPHOS诱导的ATP生成。值得注意的是，在COX6B2敲除而引起OXPHOS功能受到抑制的细胞中，糖酵解过程几乎没有受到影响，并且癌细胞在体内和体外均生长，表明PDAC细胞中未激活Warburg效应。
COX6B2通过调节OXPHOS复合物的功能来调节PDAC细胞的转移，因为高浓度COX6B2的PDAC细胞通过促进OXPHOS复合物IV的组装而增强OXPHOS功能，同时也增加了PDAC细胞的转移潜能，而OXPHOS的抑制则导致PDAC细胞转移减少。此外，二甲双胍通过加速COX6B2 mRNA的降解，促进OXPHOS的降解，逆转PDAC的转移潜能。
该研究全面评估了COX6B2在PDAC肿瘤中的功能，并揭示COX6B2/OXPHOS在PDAC细胞转移中的作用，为今后PDAC的治疗提供了新的方向。
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41389-020-0231-2#Sec1
HMGA2通过Hippo-YAP通路促进乳腺癌转移
乳腺癌是女性中常见的癌症，三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15%-20%。高迁移率族AT-hook2蛋白（HMGA2）在某些肿瘤中过表达，并且与患者的预后密切相关。但目前尚不清楚TNBC中HMGA2的调控机制。
近日，温州医科大学检验医学院生命科学学院吕建新教授课题组的一项研究表明，HMGA2的下调通过抑制上皮间质转化（EMT）和Hippo-YAP通路抑制TNBC的迁移和侵袭以及肿瘤的体外转移。该研究发表在《Cancer Biology & Therapy》。
该研究通过western blot检测TNBC细胞株中HMGA2的表达水平，在TNBC细胞系MDA-MB-231和SUM149中通过RNA干扰敲除HMGA2后，进行伤口愈合和transwell实验以检测HMGA2对癌细胞迁移和侵袭的影响，并在异种移植模型小鼠中评估肿瘤的转移。此外，还检测上皮间质转化（EMT）生物标志物的表达水平和Hippo-YAP通路的是否激活。
结果发现，与正常乳腺上皮细胞相比，TNBC细胞株中HMGA2的表达水平显著升高。HMGA2的下调显著抑制MDA-MB-231和SUM149细胞的体外迁移和侵袭程度，抑制异种移植瘤的体外转移。研究还发现EMT生物标志物的改变，包括间充质标志物N-cadherin、Vimentin和Snail的表达减少，上皮标志物E-cadherin的表达增加。此外，HMGA2表达下调可抑制Hippo-YAP相关蛋白的表达以及YAP的稳定性。
该研究表明，HMGA2在TNBC细胞中高表达。HMGA2的下调通过抑制EMT和Hippo-YAP通路抑制TNBC的迁移和侵袭以及肿瘤的体外转移。
文章链接：
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15384047.2020.1832429?journalCode=kcbt20
第95期前沿报道到此结束
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