嵌合抗原受体细胞疗法：“嵌合”，还是“荒诞不经”

2017年，FDA批准第一个嵌合抗原受体细胞疗法(CAR-T)正式上市，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年急性B淋巴细胞白血病，成为肿瘤免疫治疗史上的里程碑事件。

在这样一个历史性事件之后，隐藏着一个令人绝望、又获重生，进而为所有肿瘤患者带来希望的故事。2012年，6岁的艾米丽・怀特海德（Emily Whitehead），绝望地躺在病床上，注视着死神向自己慢慢走来。然而，就在她生命弥留之际，幸运地成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者。生命之门被幸运女神猛然推开，一道耀眼的光芒从死神背后喷涌而出，一切又回归过往――她血液中的恶性白血病细胞神奇地消失了。

CAR-T疗法源于上世纪80年代，肿瘤免疫领域的开拓者之一Rosenberg用过继T细胞疗法（ACT）来治疗黑色素瘤，首次证实通过调节人体的免疫系统可抗击肿瘤细胞。该疗法基本原理是，从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行功能鉴定和扩增，获得能特异性识别肿瘤细胞的免疫细胞，再将具有抗肿瘤反应性的细胞回输到癌症患者体内。过继T细胞疗法（ACT）一派，门下有“三剑客”：肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）、T细胞受体（TCR）疗法、嵌合抗原受体细胞疗法(CAR-T)。

艾米丽的故事感动了每个人，也再次引发人们对肿瘤免疫治疗的关注和更加辩证地思考。媒体运用多种喻体，基于过继T细胞疗法（ACT）原理，对CAR-T疗法进行了形象和生动地解读。“GPS说”，将嵌合抗原受体（CAR）比喻为精准导航系统，该疗法就是为T细胞装上了GPS，使他能准确地找到并消灭血液肿瘤细胞。“国家暴力机器说”，将T细胞比喻为警察或军队，将肿瘤细胞比喻为哗变的异己者。通过CAR-T疗法能使执法者更精准地找到狡猾的异己者，并消灭之。

作为一位临床医生在学习了“教科书式”、“比喻式”、“拟人式”的解读后，一直有一个疑惑如鲠在喉，不解不快。对“嵌合抗原受体细胞疗法”这个概念进行拆分，核心词汇是“细胞疗法”，即我们前面提到的“过继T细胞疗法”，各家媒体的解读均围绕此基本原理展开，做了形象生动地解读。“抗原”、“受体”，上过生物课的同学，都有基本的认识。然而，各种版本均缺乏对“嵌合”的解读，这恰是CAR-T的核心，是区别同门另两位剑客的绝艺。

要理解什么是嵌合抗原受体（CAR），首先要理解人的获得性免疫是怎么识别抗原的。人的获得性免疫由体液免疫和细胞免疫组成。细胞免疫，依靠T细胞表面受体与被检查细胞的组织相容性复合体（MHC I）受体结合来识别、消灭异常细胞。正常情况下，每个细胞会随机抽取细胞内的蛋白，将它们分解成10个氨基酸左右的短肽链，和MHC I受体结合，并一同呈递到细胞膜表面，供T细胞审查。癌变时，细胞就会产生非己蛋白，与非己蛋白结合的MHC I受体会被T细胞识别。随后，T细胞就会发动对癌变细胞的攻击，予以清除。体液免疫由B细胞主导，当体内发现异己成分时，B细胞表面受体与抗原结合，转化为浆细胞，产生大量抗体“中和”抗原，或介导细胞免疫由T细胞清除异己。

抗体可以和任何蛋白结合，通过癌细胞表面蛋白的空间结构来识别异己，有强大、高效的识别功能，但是抗体本身对癌细胞没有杀伤性，需要依靠T细胞介入才能完成清除工作。T细胞虽有强大的杀伤功能，但是需要通过癌变细胞MHC I呈递的多肽链识别。然而，经过自然选择而存活的癌细胞具备了“欺骗”T细胞功能，能逃避被T细胞识别。如果能把抗体的识别功能与T细胞的杀伤功能结合在一起，岂不完美？但这一想法，太过“荒诞不经”！

CAR-T实现了，通过基因重组技术将特异性抗体和T细胞嵌合了在一起！首先解释一下白细胞分化抗原（CD）， 指不同谱系的白细胞在正常分化成熟的不同阶段及活化过程中，出现或消失的细胞表面标记，它们是细胞膜上的一类蛋白质或糖蛋白。为便于分离和鉴定白细胞，20世纪80年代初以来，应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群(CD)。CD是位于细胞膜上的一类分化抗原的总称，CD后面的序号代表一个或一类分化抗原分子。急性B淋巴细胞白血病患者的绝大部分白血病细胞表面表达CD19，而其他体细胞不表达，成为识别该病的特异性抗原。科学家截取CD19抗体的一条单链，将其直接“嫁接”在T细胞表面的受体上，这样T细胞“敌我识别”更加便捷了。以往，需要等待对方掏出证件（MHC I呈递），再和自己手里的档案对比，看是不是“敌人”。这样，不仅不能掌握识别的主动权，有时敌人还伪造证件，蒙混过关。但是，T细胞嫁接了单链抗体（scFv）之后，不用再等对方出示证件，直接用手里“敌方靶标模板”去核对就行――只要能被模板套上的就直接消灭。不仅掌握了识别的主动权，还能防止敌人靠伪造证件蒙混过关。不过，我们在努力，癌细胞也在进化。会隐藏“敌方靶标”的白血病细胞已经被选择出来了，因此奋斗永无止境。

CAR-T，不仅实现了嵌合，还把“荒诞不经”变成了现实：其中的“C”是Chimeric的缩写，译为“嵌合”； Chimerical译为“荒诞不经”，只要有勇气，努力擦去“al”，“妄想”便会成为现实。

本文由中国科普作家协会医学科普专委会主任委员王韬进行科学性把关。

“达医晓护”供稿