导读
由于竞争性的β-氢消除和选择性问题，直接合成具有多个脂肪族取代烯烃（具有区域和立体选择性）一直是具有挑战的课题。近日，南方科技大学舒伟课题组在Nat. Commun.上发表论文，报道了镍催化炔烃的分子间二烷基化反应，从而获得多个脂肪族取代的烯烃衍生物。同时，该反应无需导向基团或活化基团，反应条件温和，并且避免了有机金属试剂的预制备。此外，镍的双电子氧化环金属化和单电子亲电偶联相结合，从而使炔烃以顺式选择性进行二烷基化反应。文章链接DOI：10.1038/s41467-021-21083-w
（图片来源：Nat. Commun.）
多取代烯烃，广泛存在于天然产物、生物活性分子和材料科学中。同时，烯烃相对于极性官能团具有良好的反应性，为复杂分子的后期衍生化提供了多种可能。因此，烯烃的立体选择性合成已成为研究的热点，尽管此类反应已取得了一定进展，但对于三或四取代烯烃的立体选择性合成仍具有挑战。此外，Ni-催化炔烃的碳双官能团化反应，作为合成多取代烯烃的理想途径，但由于难以形成Csp2-Csp3键，从而使炔烃的烷基化更具挑战。为了解决上述问题，化学家已设计出三种可行的策略。第一种策略，通过Ni-催化炔烃的自由基加成、重组以及与芳基金属试剂的偶联，从而形成反式选择性的烯烃产物，但获得三取代烯烃的范围有限（Fig. 1a, top）。第二种策略，通过炔烃的碳金属化以生成乙烯基镍配合物，然后进行亲电反应，从而获得顺式选择性的烯烃产物，但存在区域选择性问题，并且只适用于具有电性和位阻差异的炔烃（Fig. 1a, bottom）。上述两种策略，均需使用敏感的有机金属试剂，并且可应用于炔烃的烷基芳基化和二芳基化，由于难以形成第二个Csp2-Csp3键，因此无法进行二烷基化反应。第三种策略是通过Ni(0)与炔烃进行氧化环化反应，形成Ni(II)环状中间体，然后进行σ-键复分解或用有机金属试剂进行金属转移以形成第二个碳-碳键（Fig. 1b）。已报道关于炔烃的串联氧化环化反应，其中C=C/C=N/C=O与不同的有机金属试剂（RM）反应生成各种取代的烯烃（Fig. 1b, top）。2018年，Montgomery课题组报道了镍催化内炔烃与醛的分子内氧化环化反应，然后与烷基溴偶联，从而获得具有环取代的四取代烯丙基醚化合物（Fig. 1b, bottom）。然而，对于炔烃分子间的二联烷基化通用方法尚未开发。若通过炔烃与烯酮的分子间氧化环金属化作用，然后再与卤代烷经亲电偶联反应，则可依次形成两个Csp2-Csp3键，从而获得一系列三或四取代的烯烃（Fig. 1c）。同时该策略也存在一定的挑战，如将有机镍/锌物种亲核加成到烯酮上，β-H消除烷基镍中间体，在还原条件下烷基卤的自偶联/脱卤和烯酮的低聚等副反应等。
（图片来源：Nat. Commun.）
作者以1-己炔（1a），2-环己烯-1-酮（2a）和1-溴丁烷（3a）作为模型底物，进行大量条件的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当使用NiBr2·DME（10 mol％）为催化剂，4-氰基吡啶（5 mol％，A1）为配体，同时加入氯化铈（0.8当量），碘化钾（2.0当量），锌（4.5当量），水（1.5当量），可在DMF溶剂中室温反应，获得66％收率的二烷基化产物4a。
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在获得上述最佳条件之后，作者首先对炔烃的范围进行了扩展（Fig. 2）。一系列具有末端脂肪族炔烃底物，均可顺利反应，获得相应的产物4a-4j。其中，对于天然产物和药物分子（如雌酮和奥沙普秦）的后期功能化，可获得相应的三烷基化产物4i和4j。值得注意的是，4a的克级规模实验也取得了预期的结果。其次，具有各种给电子和吸电子基的末端芳基炔烃，均为合适的底物，从而获得相应的产物5a-5l。此外，内炔烃也与反应体系兼容，从而获得相应的四取代烯烃6a-6i。
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随后，作者对亲电试剂的范围进行了扩展（Fig. 3）。具有不同链长度的脂肪族烷基溴化物，均以中等至良好的收率获得三或四取代的烯烃7a-7l。同时，具有烯烃或炔烃的烷基溴底物，同样可以顺利反应，获得产物7m和7n，且双键和三键保持完整。其次，对于一些敏感的基团，如酯和酰胺，也与体系兼容，获得相应的产物7o-7r。仲烷基卤化物，也以52％的收率形成产物7s。然而，叔烷基卤化物不能形成所需的产物。此外，各种环状和非环状烯酮均能顺利进行二烷基化反应，从而获得相应的产物8a-8i（Fig. 3, bottom）。
此外，该策略也可作为合成无任何官能团的三或四取代全碳烯烃的通用合成方法（Fig. 4）。如将羰基还原后，可获得高收率全碳烯烃9a-9f。
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为了进一步证明反应的实用性，作者对产物进行了后期的衍生化（Fig. 5）。如4a经还原性胺化形成胺（10，58％），经羰基的还原形成醇（11，90％），经Wittig反应形成二烯（12，76%），经环氧化形成环氧化物（13，60%）。同时，可经位点选择性去氢化形成二烯酮14，收率70％。4a在氧化条件下可进行芳构化，获得61％收率的苯酚15。
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为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Fig. 6）。首先，在标准条件下使用4当量D2O代替H2O，获得72％收率的6a-d，其中α-位被氘化96％。而以6a为底物时，未发现氘化产物6a-d。当使用氘代苯乙炔底物时，获得42％收率的5a-d，而α-位未被氘化（Fig. 6a-6c）。这些结果表明，酮的α-质子来自水，并不能与周围环境交换。其次，通过自由基钟实验，获得58％收率的二烯酮16，而没有形成16'（Fig. 6d）。同时，通过自由基环化/交叉偶联过程，可将17转化为18，收率为16％，同时形成副产物19和20，且未检测到无环产物18'（Fig. 6e）。若向反应体系加入TEMPO，则反应被抑制。此外，通过HRMS检测到化合物21和22的形成（Fig. 6f）。上述结果表明，反应涉及烷基自由基的参与。
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最后，作者提出了一种可能的反应机理（Fig. 7）。首先，Zn还原Ni(II)形成Ni(0)，再与炔烃和烯酮经氧化环金属化形成环状中间体A（与中间体B处于平衡状态）。随后，在路易斯酸（CeCl3或ZnBr2）存在下，形成中间体C，再经质子化，从而生成中间体D。紧接着，通过Zn还原形成Ni(I)中间体E，再经单电子转移、自由基重组、氧化加成，从而形成Ni(III)中间体G。最后，经还原消除从而获得最终产物，并完成催化循环。
（图片来源：Nat. Commun.）
总结：南方科技大学舒伟课题组报道了一种镍催化炔烃、烯酮和烷基卤化物的分子间二烷基化反应，从而获得三或四取代烯烃衍生物。同时，该反应无需导向基团或活化基团，避免了有机金属试剂的预制备，并且具有优异的区域和立体选择性。此外，通过对产物后期的衍生化，进一步证明了反应的实用性。
撰稿人：杉杉
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