过去几十年来，利用饮食限制来延长寿命一直是抗衰老研究的核心，但饮食限制起作用背后的机制以及涉及的具体营养成分尚不清楚。近期，发表在Nature Aging杂志上的两篇论文中，两组研究人员证实，在果蝇[1]和小鼠[2]的衰老过程中，支链氨基酸(BCAAs)发挥了至关重要的作用。这些工作增加了我们对特定饮食成分如何影响衰老的理解。
支链氨基酸(BCAAs)是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸这三种必需氨基酸，人类不能合成它们，因此只能从膳食蛋白质中获得。亮氨酸是mTOR（mechanistic target of rapamycin）蛋白的有效激活剂，而mTOR是细胞生长和分化的关键调节因子。
先前已有研究显示，在动物模型中，限制饮食中的蛋白质（可降低亮氨酸和其他BCAAs的摄入）和抑制mTOR都能够延长寿命。
来源：Nature Aging
在去年11月发表于Nature Aging上的第一篇新论文中，Jiongming Lu及其同事致力于解释在果蝇中限制蛋白质可导致寿命延长的机制。他们把重点放在了sestrin上，这是一种进化上保守的应激诱导蛋白，它将氨基酸的丰度与mTOR信号传导联系起来。
SesnR407A突变可减弱高蛋白饮食诱导的寿命缩短（来源：Nature Aging）
Sestrin是抑制mTOR的复合物的一部分，然而，当sestrin与亮氨酸结合后，这种抑制作用就会解除。Lu等发现，缺乏sestrin的果蝇不能正常响应饮食中的蛋白限制。他们还鉴定出了sestrin中负责感知氨基酸的一种特定氨基酸残基(arginine 407)。与对照组相比，携带该残基突变的果蝇mTOR活性更低。这类果蝇的寿命也更长，而且不会受到高蛋白饮食造成寿命缩短的负面影响。
在今年1月14日最新发表于Nature Aging上的第二篇新论文中，Nicole E. Richardson及其合作伙伴提供了在小鼠研究中获得的补充数据。他们观察到，终身喂食限制支链氨基酸(BCAAs)的饮食的雄鼠寿命明显延长，与终身饮食中限制蛋白质益处相当。有趣的是，雌性小鼠的寿命并没有因为BCAAs或蛋白质限制而延长，而且如果在中年时才开始BCAAs限制，雄性小鼠在寿命延长方面的获益也会大大降低。不过，这两项研究都指出，mTOR是BCAAs限制产生益处的主要调节因子。
在小鼠中，终身喂食BCAAs含量低的饮食可促进健康寿命（healthspan），并延长雄性小鼠的寿命（来源：Nature Aging）
Lu等的研究还发现，至少在果蝇中，sestrin介导的mTOR抑制可以通过激活肠干细胞中被称为自噬的细胞内循环过程来改善肠道功能。这一发现与与大量文献相吻合，这些文献均证实，名为雷帕霉素（rapamycin）的药物对mTOR的直接药理学抑制可以增强模型动物的自噬，延长寿命。
Sestrin通过TOR通路调节寿命和干细胞维持
Sestrin增加肠干细胞的自噬来调节肠道细胞的周转
值得讨论的一点是，有研究显示，在小鼠中，雷帕霉素的效果似乎比BCAAs限制的效果更强、且性别依赖性更小，这表明这些干预措施之间存在关键差异。一种解释是，BCAAs限制所导致的不依赖于mTOR的影响可能抵消了这种饮食干预的一些益处；另一种解释是，雷帕霉素对mTOR更强的抑制可能对下游通路产生了不同的影响。
衰老中的支链氨基酸(BCAAs) | a)蛋白质sestrin被认为与BCAAs中的亮氨酸结合。当与亮氨酸结合后，sestrin就不再能发挥它原本的作用：作为一种复合物的一部分，来抑制mTOR；b）Lu等报道，在果蝇中限制饮食中的BCAAs增加了sestrin对mTOR的抑制。而降低mTOR信号传导可以产生抗衰老作用。Richardson等人发现BCAAs限制在小鼠中也有抗衰老作用，支持了一种想法，即BCAAs限制抗衰老在多个物种中是共通的。（来源：Nature）
总结来说，当前的这些研究为饮食中蛋白限制，尤其是BCAAs限制如何延长寿命提供了关键的见解。尽管还有许多细节有待阐明，但这些研究代表了向前迈出的关键一步。
那么，人是否应该将限制蛋白质或BCAAs作为一种健康的生活方式?Nature杂志针对这两项新进展配发的观点文章对这一问题进行了讨论。
文章称，尽管有流行病学数据显示，在人类中，过量的蛋白质摄入与较差的健康结果和死亡率增加有关，但大多数指向高蛋白对健康有负面影响的人类证据，都来自于可能完全吃得太多的人群。此外，在动物研究中，活动水平是另一个未被研究的因素。虽然是推测性的，但限制蛋白质或BCAAs对久坐生活方式的人与积极运动并经常锻炼的人的影响可能有很大不同。另外不可忽视的是，基因背景在对饮食限制的反应中起着至关重要的作用。综上所述，尽管限制蛋白质和BCAAs的饮食是探索衰老基本机制的有力研究工具，但建议大众采用这种饮食方式还为时过早。
参考资料：
[1]Jiongming Lu et al. Sestrin is a key regulator of stem cell function and lifespan in response to dietary amino acids.Nature Aging(2020).
[2]Nicole E. Richardson et al. Lifelong restriction of dietary branched-chain amino acids has sex-specific benefits for frailty and life span in mice. Nature Aging(2021).
[3]Anti-ageing effects of protein restriction unpacked（来源：Nature）
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