先天性低通气综合征疾病介绍及检测方案推荐

一.疾病概述

先天性低通气综合征(congenital central hypoventilation syndrome，CCHS)也称Ondine's诅咒，1970年由Mellins首次报道，是一种以呼吸的代谢控制障碍为特征的罕见病，因呼吸中枢化学感受器原发性缺陷，对二氧化碳敏感性降低，自主呼吸控制减弱，肺通气减少，导致高碳酸血症、低氧血症及一系列临床综合征，发病率为1/10 000～1/200 000，男女比例初步估计为1∶1。

二.已报道致病基因

现已证实CCHS是一种常染色体不完全显性遗传疾病，PHOX2B是主要致病遗传基因，定位于4P12，文献报道90%以上CCHS患者PHOX2B基因遗传。PHOX2B即类似配对同源基因2b(paired-like homeobox gene 2b)，为神经嵴肿瘤的易感基因，同时在呼吸的自主神经网发育过程中扮演了极为重要的角色。大部分PHOX2B基因突变位于2号和3号外显子，尤其是3号外显子最为多见。突变类型可分为丙氨酸重复型突变(PARMs)和非丙氨酸重复型突变(NPARMs)两大类，后者往往症状更为严重，且容易合并先天性巨结肠和神经嵴起源的肿瘤。在非丙氨酸重复突变中，79%持续依赖呼吸机，而在丙氨酸重复突变中仅34%需持续呼吸支持。

OMIM数据库收录的吸CCHS相关基因

三.先天性低通气综合征临床表现

大多数CCHS患者在出生后即有呼吸症状并需要呼吸支持，少数28 d后发作的称为迟发型CCHS。CCHS患者在呼吸系统、心血管系统、神经系统、消化系统、眼科、体温调节、恶性肿瘤、心理学方面均可能出现问题。CCHS的典型表现为自主呼吸调节异常，可为典型的睡眠-清醒的通气变化，部分患者可合并先天性巨结肠、神经嵴源性肿瘤、心跳停止和自主神经功能紊乱表现，如出汗异常、吞咽障碍、瞳孔对光反射减弱、食管蠕动减弱、基础体温降低以及特殊面容等。PHOX2B基因的突变导致自主神经发育障碍，而移码突变的程度决定了临床症状的严重程度。可能会损伤瞳孔对光反射、体温调节、副交感神经反射甚至干扰消化过程，比如消化不良和肠蠕动紊乱。而交感神经的功能紊乱导致生命危险，比如高血压、抑制心率和呼吸从而导致心律失常、大汗淋漓。从功能磁共振成像研究很容易发现大量白质萎缩、组织受损及下丘脑、海马、后丘脑、基底节及下部的脑岛、扣带回、前额叶皮质等皮层下自主系统受损。此外，中脑、脑缝系统及以下的小脑、延髓均会累及。这种自主神经系统的损害会超越代谢的功能，影响认知调节区域，导致荷尔蒙紊乱，焦虑、抑制、行为失控。

PHOX2B基因突变占比

PHOX2B的突变类型包括PARMs和NPARMs，90%以上CCHS患者为12～39 bp PARMs，其中20/25、20/26和20/27型最常见，剩余10%为NPARMs，包括错义、无义、移码突变以及整个基因或部分外显子的缺失。以往的研究类型决定，PHOX2B的突变类型以及PARMs的长度决定了CCHS的严重程度。NPARMs患者临床表现更重，常需要持续的呼吸支持，而PARMs患者根据多聚丙氨酸的长度，临床表现轻重不等。

四.诊断标准

CCHS是个排他性的诊断，伴随症状可能会存在先天性巨结肠及瞳孔异常，其他可能存在偶然的体温不稳定、低血压、肌张力降低以及脑干功能紊乱的症状，比如吞咽困难。CCHS诊断需要排除神经、肌肉、肺、心脏及明确的脑干受损可能引起的症状。

推荐的诊断标准：

(1)持续存在的睡眠状态通气不足及高碳酸血症(PaCO2>7.98 kPa)；

(2)症状常在1年内出现；

(3)除外可解释通气不足的肺部原发病或神经肌肉功能障碍；

(4)无心脏原发病的表现。

怀疑CCHS的患儿尽快进行基因诊断，CCHS为常染色体显性遗传疾病。大多数CCHS患儿为PHOX2B基因杂合子。每1例具有PHOX2B突变的患儿有50%机率向下遗传。目前已诊断的CCHS患儿中，大多数存在家族遗传史，因此，对于此种父母，产前筛查PHOX2B基因具有重要的意义。

五.临床分子检测方案：

1.应进行PHOX2B基因针对性目标分析

• 所有CGN聚丙氨酸重复扩增突变（PARM）

• 在涉及聚丙氨酸重复区域的编码区中35 bp和38 bp NPARM框外缺失，这会导致聚丙氨酸重复序列的移码或缺失。

• PARM和NPARM的低比例镶嵌

2.如果上述策略未找到致病变异，进行整个的PHOX2B 与其他相关基因（RET,ASCL1,EDN3,GDNF）编码区和内含子-外显子剪接区域序列分析。

3.如果上述策略未找到致病变异，并且临床怀疑程度很高，行缺失/重复分析，以确定是否存在相关基因外显子或全基因缺失。