吴一龙教授：深挖药物价值，破解临床困境，上市后临床研究赋能我国自主研发新时代

药物上市后研究是药物开发过程中的重要组成部分，是对药物安全性和有效性信息的有力补充。建设健康中国宏伟目标对肿瘤治疗提出了更高的要求，深入挖掘肿瘤药物临床价值迫在眉睫。以恒瑞医药公司为代表的中国制药企业，重视医学团队发展，与临床工作者携手开展上市后临床研究，共同探索“问题驱动、面向临床”的上市后临床研究开展原则，从而提高临床治疗水平，造福更多肿瘤患者。为了让广大医生研究者了解药物临床试验，并助力中国临床研究的高效开展，中国医学论坛报社特邀广东省人民医院吴一龙教授，介绍上市后临床研究的发展历程。

吴一龙 教授

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GDPH）终身主任

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

广东省肺癌转化医学重点实验室主任

吴阶平基金会肿瘤医学部会长

中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长

中国医师协会精准医学专委会副主任委员

广东省临床试验协会（GACT）会长

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席

国际肺癌研究会(IASLC)理事会(BOD)核心成员，国际分期委员会前委员

欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

上市后临床研究：补充安全性数据，扩宽适应证，延长生命周期

药物能否被批准上市，往往是基于其Ⅲ期临床试验结果，只有结果数据在符合规范的前提下达到了统计学意义，药物才能够最终上市。然而对于药物应用本身而言，仅Ⅲ期临床数据还远远不够，上市前研究不仅受试者少，同时由于严格的入排标准，限制了大量情况更为复杂的患者入组，因而不能完全反映真实世界的情况。但国家规定的上市后临床研究在很大程度上弥补了上述不足。吴一龙教授说道，上市后临床研究，即所谓的Ⅳ期临床试验和一部分研究者发起的临床试验（IIT)，其目的在于考察广泛应用条件下的药物疗效和不良反应等。

首先，上市后临床研究对药物的安全性信息进行了补充。上市前研究样本量有限，难以完成对少见、罕见的不良反应或非预期严重不良反应的监测要求，因此需要在更广泛的人群中观察是否存在更多更严重的不良反应，而这正是各国药物监管部门要求制药企业在新药上市后继续开展Ⅳ期临床试验的目的所在。

其次，一种新药物的上市，仅仅是实现了其在某个特定临床应用场景中的功能，即药品的适应证。然而真实临床中仍有难以预计的科学问题无法在上市前临床试验中得到答案，因此需要在药物上市后继续探索，从而进一步挖掘其应用潜力。以恒瑞医药抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗为例，其获批用于治疗驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC），但合并有脑转移或病毒性肝炎等患者均被上市前临床试验排除在外，因此以上患者是否能够从卡瑞利珠单抗治疗中获益仍是临床上亟待解答的问题。恒瑞医药在上市后继续开展一系列研究对此类问题进行探索，将有助于填补临床试验证据与真实世界之间的鸿沟。

最后，当今医学发展迅速，一种药物若仅仅依靠有限的数据是无法延长其生命周期的，只有不断地积累循证医学证据，才能继续被临床所接受，实现药物最大价值。而一家好的医药公司也必定会投入大量资源到上市后临床试验中，来保障产品拥有更长的生命周期。

总而言之，补充安全性数据、扩大适应证和延长生命周期，是开展上市后临床试验的三大原因，也正因如此，上市后临床试验是十分重要且必要的。

资金支持与质量控制，上市后研究的挑战

上市后临床研究面临着诸多挑战，并存在着亟待改进之处。事实上，大多上市后临床试验是由研究者发起的，与医药企业主导的上市前临床研究相比，其资金投入及重视程度远远不足。那么如何在投入不足的情况下保证研究质量，是IIT面临的一大挑战。此外，研究者与医药企业存在研究目标分歧，一些研究者发起的针对临床实践关键问题的研究，不一定能够获得阳性结果，其有悖于医药企业开展临床试验的目的，同样导致了上市后临床研究的发起与开展间的阻碍。

再者，如何建立起有效的质量控制体系也是挑战之一。目前IIT有两个途径解决质量控制问题：一是通过学会等组织筹集资金发起临床研究，组织全国多中心研究者参与试验，从而利用学会在其中的统筹管理以最大程度地保障相关研究质量。另外，医药企业的专业医学团队也在其中发挥着重要作用。面对医药企业所关心的话题，医学团队积极与研究者开展合作，双方达成共识，利用各自资源共同探索某一科学问题，将更加有助于上市后研究的顺利开展。

简而言之，上市后临床试验的最大挑战在于资金支持、临床试验管理和保证结果的可靠性三大方面。

医学团队与研究者，良性合作促进临床发展

医药公司中开展医学研究工作的团队往往有两个，分别进行上市前临床试验和上市后临床试验。以往，大部分企业仅关注上市前临床研究，但其若希望在自主创新药物蓬勃发展的今天有所作为，一定会高度重视上市后医学团队的搭建与运行。而我们也非常可喜地看到，近年来以恒瑞医药为首的民族制药企业，其上市后医学团队正在药物生命周期管理中扮演着越来越重要的角色。

吴一龙教授团队正与恒瑞医药合作开展一项卡瑞利珠单抗治疗NSCLC合并脑转移患者的双盲、随机对照研究，纳入对象被排除于上市前临床研究之外，因此研究的开展在一定程度上弥补了注册临床试验的不足。吴一龙教授认为，若此类研究能够按照标准注册临床研究的条件开展，根据现有法规，则完全可以利用最终数据申请新适应证，拓展药物价值，令更多患者获益。此外，真实世界中肿瘤患者情况千变万化，面对不同患者临床医生又该如何制定决策呢？为了解答以上问题，吴一龙教授团队与恒瑞医药的医学团队联合启动了一项真实世界研究，旨在聚焦特殊人群（例如肝炎病毒感染者），探索此类人群中的最佳用药方案。

诸如此类的临床问题在现实中并不少见，但这正是医药公司需在药物上市后不断探索的内容。若医药企业能够持之以恒地开展上市后临床试验，则必定能够形成体系化的研究链条和完整的医学团队。而对临床医生而言，也会得到更多的药物相关信息来更好地处理临床问题。

面对临床中亟待解决的问题，医药企业与临床医生共同发起研究，基于科学合理的临床试验展开合作。医药企业深挖药物价值，临床医生破解临床困境，双方秉承着相互支持、合作共赢的态度形成了健康、科学的伙伴关系。吴一龙教授补充道，“希望大家能够摒弃以往对药企和医生之间合作皆为利益所驱动的错误观点，实际上医生和药企合作开展上市后医学研究更重要的是解决临床中未被满足的医疗需求，双方均基于科学、规范的原则，目的是通过这些上市后研究的开展，携手探讨尚未解决的临床问题，最终使得患者能有更大获益。”同时他也特别指出，“IIT研究应当从立项之初到项目执行全程由医学团队主导，而不应有企业的商业部门过多参与，这样才能确保研究是真正符合临床需求的，且数据质量是可靠的”。

中国民族制药企业在其发展过程中的很长一段时间内，均是在跟随国际大企业的步伐，医学团队曾经几近空白。后来逐渐有企业开始建立医学团队，但工作内容多是维护医生关系，提供补充性的医学信息，很少涉及上市后临床研究。近几年，越来越多的药企建立上市后研究医学团队并开始主导临床研究，与临床医生建立起更为紧密的学术合作关系。未来，期待今后有更多像恒瑞医药的国内领先企业能够发挥带头作用，在获得理想研究成果的同时，带动整个行业将医学事务团队发展壮大起来。

编辑整理丨中国医学论坛报 可颂