Cell Metab | 一碳代谢通路中的新的药物靶点——SHMT1

撰文 | 胡小话

责编 | 兮

一碳单位(One-carbon units or 1C unit)是指氨基酸在分解代谢过程中产生的只含有一个碳原子的有机基团，也是核苷酸合成以及甲基化反应的重要底物。由于这些基团在生物体内不能以游离的形式存在，通常由其载体四氢叶酸（THF）携带来参加代谢反应，统称为一碳代谢(One-carbon metabolism)。一碳代谢是由叶酸循环（Folate cycle）和甲硫氨酸循环（Methionine cycle ）两部分组成，其中，丝氨酸是一碳单位的主要来源。

自上个世纪60 年代Sidney Farber发现叶酸拮抗剂可以缓解儿童急性淋巴性白血病以来， 一碳代谢对于肿瘤发生发展的重要性就已经被知晓。随后，一系列靶向一碳代谢的药物，例如methotrexate和pemetrexed等化疗药相继被开发出来，肿瘤治疗也正式步入了化疗的时代【1】。

叶酸循环的发生场所同时存在于线粒体和细胞质中，并由定位于不同亚细胞结构的同工酶来完成，例如催化serine代谢的SHMT1和SHMT2。最近的研究发现对于快速增殖肿瘤细胞，线粒体内由SHMT2介导的serine代谢是唯一的一碳单位的供体【2】。然而，与之相矛盾的是，抑制线粒体的叶酸代谢却并不能有效的杀死肿瘤细胞，由此引出了一个非常重要的科学问题：胞质中的叶酸代谢是否也同样可以为肿瘤提供一碳单位？

近日，来自以色列理工学院生物系的Tomer Shlomi研究团队在Cell Metabolism上发表了题为Tumor Reliance on Cytosolic versus Mitochondrial One-Carbon Flux Depends on Folate Availability的研究文章，报道了胞质中的叶酸循环也是一碳单位的重要来源，并且他们的研究工作表明肿瘤细胞对于不同来源一碳单位的选择性取决于细胞内还原性叶酸载体的表达。

首先，为了探究在生理条件下胞质与线粒体内的叶酸循环对于嘧啶合成的贡献程度，作者利用同位素标记的[2,3,3-2H]serine进行示踪,并将培养基中的folate浓度由RPMI中的2.2µM降至生理浓度的200nM。作者发现：在生理浓度条件下，胞质中叶酸代谢产生的1C units占比显著升高，并且在一些细胞系中(如CCRF-CEM 和Jurkat)甚至成为最主要的1C units来源。同时，作者也注意到仍有一些细胞(如MCF-7和HCT116)在两种培养条件下都只去利用线粒体来源的1C units。

那么是什么原因导致不同细胞系之间具有如此大的差异呢？作者通过代谢组学分析发现：在生理浓度条件下，Jurkat细胞内嘌呤合成的中间代谢物的水平显著降低，进一步的实验表明是由于胞内folate pool 水平降低所致，而MCF-7和HCT116细胞内的folate水平在则可以维持在较高的水平。紧接着，通过比较一碳代谢相关基因的表达量，作者发现编码还原性叶酸载体（Reduced folate carrier，RFC）的基因--SLC19A1的表达水平在依赖胞质叶酸代谢的细胞系中是显著下调的。这些结果说明SLC19A1表达水平的差异导致了细胞对于外源folate利用能力不同，因此它们会选择不同的方式来获取1C units。

最后，考虑到RFC低表达的肿瘤细胞会依赖SHMT1介导的serine代谢，作者推测SHMT1或许可以成为这类肿瘤的一个新的干预靶点。他们发现在Jurkat细胞中敲除SHMT1会显著抑制细胞的生长，而在培养基添加高浓度的folate则能很大程度逆转这一表型。此外，在免疫缺陷的小鼠中SHMT1-KO的肿瘤的生长也得到了了显著的抑制。

综上，该研究团队的工作证明了由SHMT1介导的胞质一碳代谢对于还原性叶酸载体低表达的肿瘤细胞而言是其一碳单位的主要来源，这一发现使得人们对于一碳代谢的重要性和复杂性有了新的认识。另外，他们的工作表明SLC9A1可以作为一个分子标志物去预测肿瘤对于SHMT1抑制剂的敏感性，从而采取更加精准的肿瘤治疗方案。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.002

制版人：嘉

参考文献

1. Chabner, B.A., and Roberts, T.G.J., Jr. (2005). Timeline: chemotherapy and the war on cancer.Nat. Rev. Cancer5, 65–72.

2. Ducker, G.S., Chen, L., Morscher, R.J., Ghergurovich, J.M., Esposito, M., Teng, X., Kang, Y., and Rabinowitz, J.D. (2016). Reversal of cytosolic one-carbon flux compensates for loss of the mitochondrial folate pathway.Cell Metab.23, 1140–1153.