公元前249年秦庄襄王(异人)继应，吕不韦开始为秦国相邦，直到秦王政十年(前238年)免相，执秦国政柄达十二年之久(秦王政因年幼，至九年方亲政，其间悉委国事于大臣)。吕不韦于秦不论政治、经济、军事、思想文化等各方面而言，都颇有建树贡献。
吕不韦入秦之初，从公元前251年至公元前247年，在四年之内，秦国连丧三王：昭襄王、孝文王、庄襄王。使得秦国陷入有秦以来空前危难的历史时刻，不但外有强敌的猛烈进攻，内部又发生了严重的蝗灾、瘟疫及叛乱活动，可谓天灾人祸齐至。身为相邦的吕不韦， 这严重的时刻，首先安定了秦国的政治秩序，充分调动了全国的物力，顺利地度过了严重的自然灾害时期。有效的组织了秦国的人力，击退了外敌的入侵，稳定了秦国的政仅。使得秦国成功地避免了有秦以来，相沿已久的王位更替时所伴生的政治祸乱，有效地保存了秦国的实力。
吕不韦在执政的十二年中，不但在事实上为秦国辅立了两代赫赫有名的帝王：庄襄王和秦王政，也在事实上造就了秦始皇这位“千古一帝”。
在吕不韦执政的时间内，秦国取得的土地，至少有十五个郡以上，占统一后全国总郡数近二分之一。从此，六国再也不能联合起来，只能等着被秦国一个一个地去消灭。大统一的局面即将到来，为了迎接这个新的历史时期，吕不韦又组织人力，对战国晚期“百家争鸣’的思想混乱伏态，进行整理，编定了封建大一统思想的著作：《吕氏春秋》,为封建大一统王朝，在政治理论上作好充分的准备。所以，吕思勉先生说：吕不韦“实秦并天下之首功矣。”
秦王政三年(公元前244年),“岁大饥”。四年，又“蝗虫从东方来，敝天。天下疫”。连续的旱灾和蝗灾，使国内经济出现严重的困难。在秦王年幼不能理政的情况下，相邦吕不韦，乃“令百姓纳粟千石，拜爵一级”,实行了自秦孝公以来，第一次以无军功而能得到爵位的政策，以求缓和国内经济的紧张局面。这种办法的施行，其作用和影响是：一方面以卖爵的方式，借助于富户的力量，有效地解决了国家经济危机，充分调动了国内的物力，既取得了稳定国家玫治秩序的作用，又巩固了秦军的总后方，维护了统一战争所必需的物质基础。另一方面是国家也为没有军功的贵族、大工商业者及自发的土地占有者等“富户”阶层，提供了一条获得崇高政治待遇的途径。
吕不韦在主持秦国统一战争的过程中，摒弃了以前只以掠地杀人为主的争霸战争的形式，从秦国的历史经验中总结出：再如同长平之战那样大批残杀战俘的行为，势必会造成“祸反自及也”的结果。提出了“义兵”的政治主张和军事策略。所谓“义兵”,就是“诛暴君而振苦民”；“杀无辜之民”乃“兴无道与无义”。这实际上是为秦国在新的历史时期中，制订了一项开始注意敌国的执政者及其军队和人民的统一战争策略。使得秦国首先在心理上和政治声势上，彻底击败了六国。
吕不韦对于秦国的历史贡献，“实不在商鞅、范雎、张仪、李斯诸人之下也”。可以说：秦国“富强之基，树于商君；蚕食之形，成于穰侯：囊括之谋，肇于不韦”。
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