Nature Medicine | 第9期论文导读（下）

撰文 | 十一月

在2020年9月，Nature Medicine共发表1篇Brief Communications、13篇Letters以及2篇Articles。该导读中主要介绍后8篇文章，主要内容包括针对SARS-CoV-2刺突蛋白的多种单克隆抗体快速分离和分析技术、CLN3贝敦氏症小鼠模型的反义寡核苷酸的治疗效果、心肌梗死加速乳腺癌进展以及治疗急性髓系白血病cusatuzumab单抗等。

美国范德堡大学医学中心James E. Crowe Jr.研究组与Robert H. Carnahan研究组合作发文题为Rapid isolation and profiling of a diverse panel of human monoclonal antibodies targeting the SARS-CoV-2 spike protein，针对SARS-CoV-2刺突蛋白的多种单克隆抗体的快速分离和分析。抗体是大多数RNA病毒免疫的主要决定因素，有望在重大流行病期间减少感染或疾病。新型冠状病毒SARS-CoV-2已造成全球大流行，迄今已有数百万人感染，数十万人死亡。为此，作者们使用快速抗体发现平台分离了数百个针对SARS-CoV-2 刺突蛋白的人单克隆抗体。根据单克隆抗体对S蛋白子结构域的反应性以及对SARS-CoV的交叉反应性，作者们将这些单克隆抗体分为五大类。许多单克隆抗体能够抑制真正的SARS-CoV-2病毒的感染，大多数中和性单克隆抗体能够识别S的受体结合域。这项工作确定了SARS-CoV-2病毒的易感性位点并证明了先进抗体发现平台的速度和稳健性。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0998-x

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墨尔本大学Adam K. Wheatley研究组与Stephen J. Kent研究组合作发文题为Humoral and circulating follicular helper T cell responses in recovered patients with COVID-19，发现从COVID-19恢复患者体液和循环滤泡可以辅助T细胞反应。SARS-CoV-2大流行极大地加快了全球疫苗的开发工作，大多数针对病毒的刺突蛋白定位在病毒粒子表面和介导识别细胞受体血管紧张素转换酶2（ACE2）。诱导的中和抗体可以阻断刺突蛋白与ACE2的相互作用或间接阻止膜融合，构成了一种很有吸引力的疫苗保护方式。然而，尽管基于原型的疫苗在动物模型中显示了一定的应用前景，但刺突蛋白在人体内的免疫原性尚未得到很好的解决。在本研究中，作者们对COVID-19恢复患者的体液和循环滤泡辅助T细胞免疫进行了研究。作者们发现SARS-CoV-2感染后持续诱导刺突蛋白特异性抗体、记忆B细胞和循环滤泡辅助T细胞，削弱了强大的体液免疫，并与血浆中和活性呈正相关。值得注意的是，刺突蛋白特异性循环滤泡辅助T细胞的表型对具有有效中和反应的受试者进行了分型，为进入临床的基于疫苗提供了潜在的效价生物标志物。总的来说，虽然COVID-19康复患者表现出对刺突蛋白有效免疫识别的多种特征，但观察到的广泛中和活性表明，疫苗可能需要选择性地针对最强中和的表位。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0995-0

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南非开普敦大学Keertan Dheda研究组发文题为Bacterial and host determinants of cough aerosol culture positivity in patients with drug-resistant versus drug-susceptible tuberculosis，揭开了耐药结核病与药物敏感结核病患者咳嗽气溶胶培养阳性的细菌和宿主决定因素。耐药结核病的迅速流行可能使全球在此方面的控制努力偏离轨道。尽管其机制尚不清楚，但人们普遍认为耐药菌株比药物敏感菌株的传染性更低。作者们对452例肺结核患者(其中227例患者耐药)的气溶胶菌落形成单位进行了计数，比较了临床特征并对痰中结核分枝杆菌进行了分枝杆菌全基因组测序、休眠表型和药敏分析。在一般的治疗时间后，作者们发现近一半耐药结核病患者咳嗽气溶胶培养呈阳性。令人惊讶的是，分枝杆菌的基因组变异、谱系和休眠状态都不能预测咳嗽气溶胶培养的阳性。然而，分枝杆菌痰杆菌量和临床特征具有很强的预测性，因此该结论支持有针对性的限制传播的干预措施。有效的治疗在很大程度上消除了咳嗽气溶胶培养的阳性。这些数据对当前的范式提出了质疑，为公共卫生战略提供了信息并表明有必要将结核病传播相关的研究努力转向宿主病原体相互作用。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0940-2

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美国罗莎琳德富兰克林医学与科学大学Michelle L. Hastings研究组发文题为Therapeutic efficacy of antisense oligonucleotides in mouse models of CLN3 Batten disease，揭开CLN3贝敦氏症小鼠模型的反义寡核苷酸的治疗效果的评估。CLN3贝敦氏症是一种由CLN3突变引起的常染色体隐性、神经退行性、溶酶体储存疾病，CLN3编码溶酶体膜蛋白。这种疾病的发病率高达2.5万分之一，在儿童早期就出现症状，患者通常在20-30岁时就会死亡。大多数CLN3贝敦氏症患者都有一个包含外显子7和8的缺失，创建了一个阅读框偏移。在该工作中作者们证明了使用反义寡核苷酸可诱导外显子跳跃以恢复开放阅读框的小鼠可以被有效地处理。使用靶向外显子5的反义寡核苷酸诱导的强效外显子跳跃的新生儿小鼠单次治疗超过一年，改善了CLN3外显子7和8的缺失小鼠的运动协调性，降低了组织病理学并增加了该疾病新小鼠模型的存活率。反义寡核苷酸还在CLN3 贝敦氏症病患者的细胞系中诱导外显子跳跃。总的来说，作者们发现基于反义寡核苷酸的阅读框矫正可以作为治疗CLN3贝敦氏症疾病的一种方法，并在使用类似策略治疗其他疾病时扩大反义寡核苷酸的治疗范围。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0986-1

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纽约大学医学院Kathryn J. Moore研究组发文题为Myocardial infarction accelerates breast cancer via innate immune reprogramming，发现心肌梗死通过先天免疫重编程加速乳腺癌。慢性或急性应激源如肥胖或手术对系统稳态的破坏，会改变癌症的发病机制。癌症患者特别是乳腺癌患者，由于治疗的毒性和生活方式的改变，可能增加患心血管疾病的风险。虽然心血管事件在乳腺癌中的升高的风险和发病率已被证实，但这类事件是否影响癌症的发病机制尚不清楚。在该工作中作者们发现心肌梗死加速了小鼠和人类乳腺癌的生长和癌症特异性死亡。此外，在癌症诊断后发生心血管事件的早期乳腺癌患者复发和癌症特异性死亡的风险增加。这些临床前和临床结果表明，心肌梗死可引起系统稳态的改变，触发加速乳腺癌的跨疾病沟通。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0964-7

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瑞士伯尔尼大学Adrian F. Ochsenbein 研究组与Carsten Riether（第一作者）合作发文题为Targeting CD70 with cusatuzumab eliminates acute myeloid leukemia stem cells in patients treated with hypomethylating agents，发现靶向CD70的药物cusatuzumab可以消除使用低甲基化药物治疗的患者中的急性髓系白血病干细胞。急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是由白血病干细胞驱动的，白血病干细胞抵抗常规化疗，这是急性髓系白血病复发的主要原因。低甲基化药物通常是用来治疗年龄较大或不健康的急性髓系白血病患者的标准护理，但反应温和且效果不持久。在该工作中，作者们证明白血病干细胞上调肿瘤坏死因子家族配体CD70以响应低甲基化药物治疗，从而增加CD70/CD27信号。cusatuzumab是一种增强抗体依赖性细胞细胞毒性的人促凋亡CD70单克隆抗体，它可以阻断CD70/CD27信号传导并靶向表达CD70的血病干细胞，在体外和异种移植实验中消除血病干细胞。基于这些临床前结果，作者们对先前未治疗的老年急性髓系白血病患者进行了1/2期试验。入选的12例患者的血液学反应包括8例完全缓解、2例完全缓解伴有不完全血计数恢复、2例部分缓解、4例患者在通过流式细胞术达到最小残留疾病阴性。响应的平均时间为3.3个月。数据截止时，中位无进展生存期尚未达到。但cusatuzumab单抗治疗显著减少了白血病干细胞并触发了与髓系分化和凋亡相关的基因标记。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0910-8

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美国丹娜-法伯癌症研究所Margaret A. Shipp研究组与X. Shirley Liu研究组合作发文题为A peripheral immune signature of responsiveness to PD-1 blockade in patients with classical Hodgkin lymphoma，揭开了经典霍奇金淋巴瘤患者对PD-1阻断反应的外周免疫特征。PD-1阻断在经典霍奇金淋巴瘤的治疗中非常有效，该淋巴瘤在9p24.1染色体上表现出CD274（PD-L1）和PDC1LG2（PD-L2）的频繁拷贝数增加。然而，在这种MHC-class-I类阴性肿瘤中，抗PD-1治疗的作用机制尚不清楚。作者们利用T细胞受体测序和流式细胞仪飞行时间分析的互补方法获得了在CheckMate 205期临床试验中治疗的56例患者对PD-1阻断反应的外周免疫信号。抗PD-1治疗在治疗过程中具有不同基线T细胞受体库和相关单克隆扩增的患者中最为有效。CD4+而非CD8+T细胞受体多样性在治疗期间显著增加，最显著的是那些已经达到完全应答的患者。此外，对治疗有反应的患者有大量活化的自然杀伤细胞和新发现的CD3 CD68+CD4+GrB+亚群。这些研究强调了最近扩大的、不同的CD4+ T细胞和先天效应物在经典霍奇金淋巴瘤中PD-1阻断的作用。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-1006-1

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英国牛津大学Alison Simmons研究组与Hashem Koohy研究组合作发文题为Single-cell atlas of colonic CD8+ T cells in ulcerative colitis，建立了溃疡性结肠炎中CD8+ T细胞的单细胞图谱。有抗原经验的结肠淋巴细胞如组织驻留记忆CD8+ T细胞可对反复抗原暴露迅速反应。然而，它们的细胞表型以及它们驱动免疫调节和炎症的机制尚不清楚。在该工作中作者们使用单细胞转录组、T细胞受体库分析和大量细胞计数法，构建了健康和溃疡性结肠炎中人类结肠CD8+ T细胞的无偏图谱。作者们确定了健康和溃疡性结肠炎中的结肠CD8+ T细胞表型，定义了它们的克隆关系并描述了表达IL-26的功能失调溃疡性结肠炎 CD8+ T细胞的终末分化，IL-26转基因小鼠模型中IL-26可以减轻急性结肠炎。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-1003-4