余学锋教授多层次解析基础胰岛素的应用优势与获益

在我国2型糖尿病防治指南所制定的糖尿病治疗路径中，基础胰岛素是起始胰岛素治疗的优先选择。为了推动临床实践中更科学地使用基础胰岛素，提高患者血糖达标率，降低或延缓患者远期并发症，今年，中华医学会糖尿病学分会神经病变学组组织专家牵头制定了《基础胰岛素临床应用常见问题指导建议——三十三问》（以下简称《指导建议》），以问答形式对基础胰岛素临床应用的常见问题进行详细解答。对于基础胰岛素治疗的优势与获益，指导建议的专家委员会成员之一、华中科技大学同济医学院附属同济医院余学锋教授从多个层面进行了解析，以下整理专家观点供读者参考。

余学锋 教授

• 华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科主任

• 内科学教授、主任医师、博士生导师

• 中华医学会内分泌学分会常务委员

• 中国医师协会内分泌代谢分会委员

• 湖北省医学会内分泌学分会主任委员

• 武汉市医学会内分泌代谢分会主任委员

• 《内科急危重症杂志》副主编、《药品评价》常务编委；《临床内科杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》及《糖尿病天地》编委

从机制出发，理解起始基础胰岛素治疗的临床获益

在本次的指导建议中，对于使用１种以上口服降糖药规范治疗联合生活方式干预３个月以上血糖控制仍未达标（HbA1c≥7%）的患者，可以考虑起始基础胰岛素治疗。在新近更新的2020年版中国2型糖尿病防治指南推荐的糖尿治疗路径中，同样也推荐生活方式干预和二甲双胍一线治疗血糖不达标的患者即可起始胰岛素治疗，优先选择基础胰岛素。

对于起始胰岛素治疗，优先选用基础胰岛素，余学锋教授从糖尿病发生发展的病理生理机制方面进行了剖析。

糖尿病患者在早期阶段即存在胰岛素分泌缺陷。UKPDS研究表明，β细胞的功能在诊断时即已降低50%，若血糖控制不佳，高血糖带来的糖毒性会使β细胞的功能进一步恶化。此时，若通过有效治疗，改善血糖水平，解除糖毒性，一段时间后，较多患者的β细胞功能即能得到一定程度的恢复，这对于患者的后续治疗具有较大的益处。

那此时要如何更好地改善血糖水平呢？对于HbA1c超过9.0%的患者，仅用多种口服降糖药物联合治疗，往往不能实现预期的降糖效果，同时联合用药较多时影响患者用药的便利性。而胰岛素治疗在降糖疗效方面有保证，对于解除糖毒性的患者在较短的时间内即可控制血糖达标。在这其中，起始基础胰岛素治疗是一个非常重要的方面，这一类胰岛素应用相对更为简单，且安全。

值得指出的是，口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者起始基础胰岛素治疗时，需要减少或尽量不用磺脲类药物，而尽量联合具有降低餐后血糖效果的药物，如此机制协同，实现更好的治疗效果。在应用基础胰岛素治疗控制血糖后，维持1~3个月，多数患者可以停用胰岛素，继以口服降糖药维持。

从空腹血糖控制出发，理解基础胰岛素如何助力血糖管理

事实上，对于起始胰岛素的选择，需要根据患者的空腹血糖和餐后血糖的情况来进行。余学锋教授指出，对于空腹血糖高，餐后血糖与空腹血糖水平相差不多高或者空腹血糖高，餐后血糖更高的患者，均非常适合应用基础胰岛素治疗。

事实上，在2型糖尿病患者的管理中，空腹血糖是非常重要的指标之一，其对于患者整体的血糖控制、β细胞功能以及微血管和大血管并发症发生均有极其重要的影响。

余学锋教授介绍，从机体胰岛素的分泌模式出发，基础胰岛素的分泌使得人体的血糖维持在较为平稳的水平，即空腹或餐前的血糖水平；进餐时的胰岛素分泌旨在控制餐后血糖水平，如此来维持整体的血糖平稳。由此可见，基础胰岛素的应用对于空腹血糖的控制非常关键。

在本版指导建议中，专家对不同种类的基础胰岛素疗效进行了比较，其中包括了降空腹血糖水平的效果。从累积的证据来看，在随机对照研究中，德谷胰岛素与甘精胰岛素降糖疗效相当或更优，而且其在低血糖高危人群、心血管风险人群中也有良好的降糖疗效，适应人群范围更广。如DEVOTE研究显示，尽管24个月时甘精胰岛素和德谷胰岛素组HbA1c自基线的降幅相当（-0.84%和-0.86%），但是平均空腹血糖水平和FPG降幅方面，德谷胰岛素组显著低于甘精胰岛素组。

另外，在使用基础胰岛素治疗时，临床医生还需要注意将不同机制的药物搭配在一起使用。基础胰岛素的治疗以降低餐前或者空腹血糖为主，但如患者餐后血糖升高，仍然需要联合控制餐后血糖的口服药物才能够有效控制餐后血糖。如此才能使基础胰岛素能够充分发挥其治疗效果，实现更好的血糖控制。如果采用口服药物餐后血糖仍然能得到有效的控制，则可以加用餐时胰岛素或换用预混胰岛素。

从药物充分认知出发，理解更加合理的血糖管理流程

在充分的药物认知基础上，余学锋教授针对合理规范的血糖管理流程也分享了自己的经验。他认为首先应将患者分为两类，一类为新诊断的糖尿病患者，血糖水平较高；另一类为经治患者，但血糖未得到有效控制，需加用胰岛素治疗。

对于第一类患者，可直接采用饮食干预、二甲双胍联合基础胰岛素方案。因为这类患者血糖水平高，HbA1c超过9%，口服降糖药单用或者两药联合可能不能有效控制血糖达标，而此时的糖毒性对患者胰岛β细胞功能损害较大，胰岛素敏感性明显下降，胰岛素抵抗较强。起始应用加用基础胰岛素的强化降糖方案有助于更快地帮助患者控制血糖，解除糖毒性对β细胞的损害，延缓糖尿病进程。

第二类患者的治疗需要重点关注胰岛素加用后药物治疗方案调整与搭配。如果既往的治疗方案中包含磺脲类药物时，需要改用非磺脲类药物；如果需要用胰岛素促泌剂，则只能用格列奈类药物或加用餐时胰岛素治疗。一般来说，在基础胰岛素+二甲双胍的基础上，联合α糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂中的一种；如果需要效果更好，可以应用基础胰岛素联合GLP-1受体激动剂，再加用一种口服降糖药，其中GLP-1受体激动剂除降糖外，还具有减重、抑制食欲、部分心血管保护的作用，这一联合用药方案在整体上效果较佳。

整体来说，对于更加合理规范的血糖管理流程，需要临床医生对各种降糖药物有非常清楚的认识，只有这样才能为患者制定机制互补，更为优化的治疗方案。