卢培龙：从头设计蛋白质的时代已到来

12 月 10 日 - 11 日，由浙江省委人才办、绍兴市委市政府、《麻省理工科技评论》主办的全球青年科技领袖峰会暨《麻省理工科技评论》中国 “35 岁以下科技创新 35 人” 颁奖典礼在绍兴上虞举行。“35 岁以下科技创新 35 人” 2020 年中国榜单正式发布。

会上，西湖大学生命科学学院卢培龙特聘研究员发表了以《蛋白质从头设计时代的到来》为主题的演讲，以下为经过整理后的演讲实录：

众所周知，信息往往是按顺序编码进行工作的。卢培龙研究员向大家介绍，日常人们在电脑中进行 “网上冲浪”、“玩游戏” 的虚拟世界，都是通过电脑中 0 和 1 的排列以储存信息。相似地，生命世界中的遗传信息也是通过 DNA 碱基序列的排列组合从上一代传到下一代。卢培龙在演讲中指出，自然界中蛋白质由 20 种天然氨基酸构成，通过不同的排列组合形成纷繁各异的三维结构，执行各种各样的生命功能，从而形成生机勃勃的生命世界。

卢培龙研究员以可以自发折叠形成一定结构的血红蛋白以及 CRISPR/Cas9 技术（利用剪切双链 DNA 的酶对靶向基因进行编辑）为例，对蛋白质结构在其发挥具体功能中的关键性进行了说明。卢培龙认为，科学家可以通过对蛋白质的序列进行编排以改变蛋白质的结构，从而设计新型蛋白质并带来新的功能。

“2008 年诺贝尔化学奖授予了 GFP 的发现与改造，人们一开始发现了绿色荧光蛋白，通过改造的方式演化成不同的颜色；人们也可以通过对现有的酶进行定向进化，在 2018 年，诺贝尔化学奖授予了定向进化以及噬菌体展示技术。” 卢培龙举例说明蛋白质结构改造的重要意义。今年的诺贝尔化学奖则授予了 CRISPR/Cas9 技术，人们发现 CRISPR/Cas9 技术能适用于基因编辑，为生命科学研究开启了一个新时代。

卢培龙研究员认为，如今对蛋白质的改造在生命科学中具有重大意义，但从头设计蛋白质并不同于对蛋白质的改造。自然界中天然蛋白质的序列有 10 的 12 次幂之多，对于 200 个氨基酸构成的蛋白质而言，它的序列空间是 20 的 200 次幂，如此天文数字比人类目前观测到的宇宙中所有的原子数目之和加起来还要多。因此需要进行广泛的采样以及一个非常好的能量方程描述蛋白质的体系，才能在广阔的空间中找到能够自发折叠并形成稳定结构的蛋白质序列。而寻找新的蛋白质序列的过程就是从头设计蛋白质的过程。

在卢培龙研究员看来，蛋白质结构的预测和设计是手心手背的关系，若能预测蛋白质结构，很自然可以做蛋白质从头设计，因为两者瞄准的核心的问题一致 —— 蛋白质如何折叠。蛋白质设计的首要前提是需要有一个骨架，对蛋白质折叠的空间进行采样，找到一个具有最低能量状态的序列进行实验验证。

蛋白质设计的作用能体现在蛋白质工具、疫苗设计以及蛋白质药物等多个方面。。

卢培龙团队今年新设计的跨膜纳米孔，有望应用于分子感知和 DNA 纳米孔测序领域，这是膜蛋白设计领域的一个重要突破。此外，人们还可以设计蛋白质的笼性结构，卢培龙研究员向大家介绍了由 120-subunit 组成大小的蛋白质颗粒。该颗粒能用于疫苗设计，可以把疫苗分子展示到蛋白质笼型结构上面，更好地刺激免疫细胞产生相应的抗体。针对新冠疫情，科学家也计了纳米颗粒呈递抗原的分子，可以更有效刺激免疫细胞。

卢培龙研究员向大家介绍，设计的蛋白质能够应用于在细胞的表面引入逻辑门。人们可以在细胞表面通过 Logic gates 实现 CAR-T 细胞特异性的活化与特异性的杀伤。蛋白质设计同样可以作为优秀的药物治疗分子，如设计由 7 到 14 个氨基酸组成的环肽。此外，人们还可以设计针对癌症的治疗性蛋白，比如针对白细胞介素 2 进行特异性的改造。

针对新冠病毒，通过设计蛋白质对其进行特异性改造同样有重要作用。卢培龙说：“可以用从头设计的办法设计全新的蛋白质的抑制剂，针对特异性的棘突蛋白上面的靶点，人们可以针对这个位点设计具有非常高亲和力的小蛋白，比我们目前已知的抗体在单位质量上表现要好十倍以上。” 相比于抗体，这种蛋白除了体积小以外，还有易生产的优势。

卢培龙研究员总结道，通过蛋白质设计可以产生出新型蛋白质工具，也可以应用于蛋白质治疗领域。在未来，他认为 AI 技术可以广泛引入到蛋白质设计中。其次，蛋白质设计可以应用到更广阔的空间。再者，研究者可以尝试多种构象，在生命体内产生各种功能，最终甚至可以把合成生物学和蛋白质设计结合在一起，创造出一种全新人造的生命。

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