方国珍是元末台州人，兄弟五个，分别是兄长国馨、国璋，弟弟国瑛、国珉。古代靠山吃山，靠海吃海，台州东面临海，方国珍一家人世代以航海晒盐为生。在海上讨生活、靠力气吃饭的方国珍是一个身材魁梧、皮肤黝黑、力大如牛的壮汉。
元至正八年（公元1348年），方国珍的同乡蔡乱头在海上劫掠财物，官府派兵抓捕他。而方国珍的仇家借机向官府诬告方国珍，说他与蔡乱头暗中勾结。方国珍知道后勃然大怒，“杀怨家"，而后于同年十一月和国璋、国瑛、国珉逃亡海上，很快聚集数千人，打劫海上财物，阻塞海运。
元江浙行省参政朵儿只班奉命征讨，战败被擒，方国珍胁迫其向元朝请命。元廷授予方国珍庆元定海尉一职，要求他遣散部众。方国珍不肯赴任，继续扩张势力，日益横行无忌。
元至正十年（公元1350年）十二月，方国珍率众进攻温州未果，再次入海。
元至正十一年（公元1351年）正月，元廷令江浙行省左丞孛罗帖木儿出兵讨伐方国珍。二月，孛罗帖木儿统兵至庆元，浙东道宣慰使都元帅泰不华分兵于温州，对方国珍形成夹攻之势。不久，方国珍攻打温州，泰不华施以火攻，方国珍见事不妙，撤兵而
去。
不久，孛罗帖木儿密约泰不华于六月合师进讨方国珍，孛罗帖木儿率兵先到了大闾洋，方国珍夜里率精兵纵火喧哗，元兵不战而溃，孛罗帖木儿被擒，反为方国珍“饰辞上闻”。
同年七月，元朝派大司农达识帖睦迩、江浙行省参知政事樊执敬一起去招谕方国珍。“檄泰不华亲至海滨，散其徒众，拘其器舟”《元史·列传·泰不华》）。
元至正十二年（公元1352年），为了镇压徐州的农民起义，元廷令江浙行省招募水军在长江布防。方国珍知道后，以为官府要对付自己，心里很不踏实。三月，方国珍再次起义；台州路达鲁花赤泰不花带兵镇压，战败而死，方国珍率众逃到海上。
同年闰三月，方国珍不接受招安，元朝令江浙左丞左答纳失里发兵讨伐。五月，元廷下令江南行台御史大夫纳麟给宣敕和台州民兵一起夹攻方国珍。八月，方国珍率众进攻台州城，元浙东元帅也忒迷失、福建元帅黑的儿将其击退。
同年十一月，元廷命江浙行省右丞帖里帖木儿统兵征讨方国珍，行省都事刘基认为应严惩方国珍。
方国珍听闻后恐惧不安，以重金贿赂刘基遭拒，连忙派人到元大都贿赂权贵。元至正十三年（公元1353年）正月，方国珍再次投降。
同年三月，元廷令江浙行省左丞帖里帖木儿、江南行台侍御史左答纳失里前去招谕方国珍。十月，元廷授封方国珍徽州路治中，要求他交出船只，解散部众。方国珍心中疑惧，拒不从命，继续攻城略地；靠着手中的一千三百多艘海船，控制海运，元朝海上漕运被阻。
元至正十四年（公元1354年）四月，元廷任命阿儿海沙为江浙行省右丞，恩宁普为参知政事，令其率兵攻打方国珍。
同年九月，方国珍擒获元帅也忒迷失、黄岩州达鲁花赤宋伯颜不花、知州赵宜浩。
方国珍进兵台州，久攻不下。有九个捕鱼的人，夜里从水上关口进入城内，捕鱼结束便出城，这样持续了一段时间，于是向方国珍献计，方国珍和他们商量好里应外合之计。这天夜里，方国珍带兵攻打西门，几名渔者在西门大噪放火，城内元兵全都赶去西门；另几名渔者则在东门“斩关而出，纳外兵”，方国珍遂攻入台州。
后来，方国珍又相继攻占温州、庆元等地。
元至正十六年（公元1356年）二月，张士诚攻克平江路。
同年三月，方国珍又一次投降元朝，被封为海道运粮漕运万户，兼防御海道运粮万户；他的哥哥方国璋被封为衢州路总管，兼防御海道事。
方国珍对元朝时而投降，时而起义，几个回合下来，军事实力越来越强。
元至正十七年（公元1357年）八月，元朝擢升方国珍为江浙行省参知政事，令其出兵攻打张士诚。方国珍率五万水军进攻张士诚，张士诚派兵在昆山州防御，方国珍七战全胜。没过多久，张士诚投降元朝，方国珍撤兵返回。
方国珍接受了元朝的任命，兄弟子侄也都被授封官职，占据着温州、台州、庆元等地，将沿海地区的渔盐等资源牢牢控制在手中，他心满意足，安于现状，并没有更大的图谋和野心。属下张子善曾提议趁势攻取更多的地盘，被方国珍一口回绝。
在与元朝的博弈过程中，方国珍屡受招降，又屡次起义，为了保存实力，他尽量不与元军发生硬碰硬地、大规模的冲突。而元朝对付方国珍的策略则是以招抚为主，“有司惮于用兵，一意招抚” （《明史·列传·方国珍》）。一次次招安过后，方国珍的军事力量不仅没被削弱，反而日益变强。
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