王永胜教授：早期HER2阳性乳腺癌，新辅助治疗如何决策？

　　2020年11月12—15日，2020年中国肿瘤学大会 （CCO） 年会在广州召开。本次大会可谓大咖云集，亮点纷呈。在乳腺癌专场，我们邀请到了山东省肿瘤医院的王永胜教授做客医学界“名医功夫茶”2020CCO特别现场，给十万肿瘤医者递招。

　　王永胜教授与现场主持人畅谈了如下内容：

　　1.近年来，早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗决策点的改变

　　2.早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗决策点实践经验

　　3.何时评估早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗效果

　　4.新辅助治疗后non-pCR的患者如何选择治疗方案

　　5.早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗有哪些决策点

　　▍主持人：能否请您谈谈早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗决策点近年来有何改变？

　　王永胜教授：总体来说，随着新辅助治疗适应证的扩大和新辅助治疗的前移，有越来越多Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者接受新辅助治疗。也正是因为临床决策点选择的正确性，通过新辅助治疗来评价药物治疗效果，术后再进行强化辅助治疗，显著改善了乳腺癌患者的生存状况。

　　目前，临床决策点也在不断增多。传统上，HER2阳性乳腺癌的决策点主要依据肿瘤分期；现在，临床决策点主要依据肿瘤的临床分期、分子分型及患者意愿来确定。

　　新辅助治疗的决策点不仅包括肿瘤负荷，还包括疗效。一般在两个周期左右评价新辅助治疗的疗效，对治疗有效的患者继续治疗，对治疗无效的患者更换非交叉耐药方案。

　　相关研究表明：在新辅助治疗后，进行影像引导穿刺，如果证实未达到病理学完全缓解 （pCR） ，则不急于做手术，而是更换方案继续进行新辅助治疗。

　　此外，新辅助治疗进行手术以后也是一个决策点。根据新辅助治疗的疗效，目前通常采用的指标是pCR，达到pCR的患者常规进行原来有效的治疗，未达到pCR的患者可能需要更换方案，目前指南推荐换用抗体偶联靶向药T-DM1。

　　▍主持人：临床实践中如何进行具体决策，能否谈谈您的经验？

　　王永胜教授：对临床医生来说，其所在的平台可能无法做一些大型的、原创性的、改变临床实践的相关临床试验，但我们应该秉持积极的学习态度将新知识不断应用到临床实践中，特别是严格执行专家共识或临床指南中的方案。

　　在临床工作中，患者住院后首先需要明确诊断，根据穿刺病理、免疫组化结果确定乳腺癌的分子分型。

　　对于三阴性或HER2阳性乳腺癌，若患者处于临床Ⅱ、Ⅲ期，首先推荐患者进行新辅助治疗，并在治疗中进行有效评估。

　　如果患者处于Ⅰ期，使用穿刺明确乳腺癌诊断后，无需等待分子分型诊断结果，无论是三阴性、HER2阳性还是Luminal型的Ⅰ期患者，均需优先选择手术进行治疗。

　　有些患者腋窝淋巴结阴性，术后分期仍为Ⅰ期。有些患者术前影像学评估为腋窝淋巴结阴性，实际上腋窝淋巴结为阳性；或者影像学显示肿瘤大小不足2cm，术中发现超过2cm，由临床Ⅰ期升级为Ⅱ期，术后需进一步采取强化辅助治疗来改善患者预后。

　　▍主持人：早期HER2阳性乳腺癌选择新辅助治疗后，何时进行疗效的判断？能否谈谈您的看法？

　　王永胜教授：目前，国际指南以及《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识》《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》 （CBCS指南） 均要求每2周期对新辅助治疗的患者进行疗效评估。

　　在专家共识中推荐采用磁共振检查 （MRI） ，MRI比传统CT、钼靶、超声评估新辅助治疗疗效的准确性要更好，但每2周期做1次MRI会增加患者的经济负担及医保支出。所以，在临床实践中我们可能会依据临床方案进行适当调整。

　　如果采用AC-THP化疗联合双靶方案，可每2周期做1次超声检查，每4周期做1次磁共振，整个8周期做3次MRI检查即可，而无需做5次MRI。

　　如果采用TCbHP联合方案有效，可每2周期做1次超声检查 （费用低廉，也可每周期都做） ，每3周期做1次MRI，6周期的治疗只需进行3次MRI，以降低医疗费用。

　　相关研究表明，采用既是功能影像也是解剖影像的PET-CT进行代谢方面的评估，比MRI更加敏感。新辅助治疗进行2个周期以后进行PET-CT检查，若PET-CT的SUV值下降超过40%，定义为新辅助治疗PET-CT评估有效，患者可继续完成新辅助治疗方案，其pCR率接近70%；若2周期后PET-CT评估SUV值降低达不到40%，则采取化疗联合抗HER2靶向方案的pCR率仅为10%。在条件允许的情况下，建议采用PET-CT及早预测新辅助治疗效果，避免无效治疗，以减少患者及社会的医疗费用，减轻患者的痛苦及不良反应。

　　病理是最终疗效评估的金标准，对于HER2阳性乳腺癌，pCR及non-pCR与患者预后高度相关，所以我们可依据乳腺及腋窝淋巴结等病理是否完全缓解，进行总体评估。

　　目前，主要按照手术后状态将患者分为pCR及non-pCR。但是达到pCR的患者也并非完全治愈，随着乳腺原发肿瘤的增大，其预后也相对较差。我个人在临床实践中可能更多采用Neo-Bioscore评分方式，结合新辅助治疗之前的分期，新辅助治疗之后残留肿瘤的分期及患者受体状况、HER2状况及组织学分级等生物学指标细化为八分法，更好地评价患者预后以指导后续辅助治疗的选择，所以希望大家考虑使用Neo-Bioscore评分方法。

　　▍主持人：新辅助治疗后non-pCR的患者应该如何选择治疗方案？

　　王永胜教授：目前临床试验已发表的结果主要依据pCR及non-pCR二分法，依据Neo-Bioscore乳腺癌分期系统的研究还比较少。目前，对于未达到pCR的患者，指南及共识推荐使用T-DM1，可比继续原治疗显著改善患者的生存，使无病生存率提升11.3%，复发转移风险降低50%。这是一个既有统计学意义又有临床实践意义的非常好的结果，因此也受到专家的推荐。

　　国内T-DM1还未进入医保，即便很多患者了解T-DM1的疗效，但无法负担医疗费用，所以T-DM1药物仅达到初步可及。降价、进入医保、具有亲民价格才能使药物真正可及。

　　很多经过单靶、双靶治疗后未达到pCR的患者无法负担T-DM1的医疗费用，我们则退而求其次，推荐患者继续采用双靶治疗。

　　希望大家转变理念，不要等到手术后用药，否则肿瘤、淋巴结切除后无可评价指标，无法确定药物疗效。

　　对于影像学检查发现肿瘤残留且通过穿刺病理证实的患者，建议将手术后的强化辅助治疗前移到新辅助阶段。T-DM1仅降低了50%的复发风险，仍然有50%的患者会复发转移。将T-DM1前移到新辅助治疗阶段，若使用3个月的T-DM1验证有效，手术后可继续使用。

　　T-DM1无效或尚未应用T-DM1的初治患者，建议进行二代测序，探索HER2耐药机制 （HER2通路本身抑制不足、HER2下游通路或旁路被激活、肿瘤免疫微环境与免疫介质是否发生改变等） ，有助于充分利用新辅助治疗平台以达到个体化治疗，帮助改善早期乳腺癌患者的预后，进一步大幅度提升其治愈率。

　　▍主持人：早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗有哪些决策点？应该如何选择判断时机？达到pCR的患者应该如何选择治疗方案？

　　王永胜教授：对于辅助治疗的决策点，入组患者有两部分，一部分为Ⅰ期患者，4个周期化疗或12周紫杉醇化疗联合曲妥珠单抗单靶治疗即可获得较好的治疗效果，无需新辅助治疗；另一部分患者初始临床分期为Ⅰ期，但术后升级为Ⅱ期。此外，还有一些不同意新辅助治疗的Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者，医生也需要尊重患者意愿。面对上述被动升级或不同意做新辅助治疗的患者，我们会面临选择单靶或双靶治疗的决策点。

　　目前临床研究已证实，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗比单靶治疗疗效更好，并已成为标准推荐方案。

　　双靶治疗联合什么化疗方案也是临床决策点。面对TCbHP、AC-THP两个联合方案，化疗方案是选择TCb六个周期，还是选择AC-T含有蒽环类的方案？相关临床试验已证实，蒽环类药物具有心脏毒性，并可导致白血病的发生，在靶向治疗尤其是双靶治疗的时代，应适当避免使用蒽环类药物。TCbHP化疗联合双靶治疗方案能够达到同等疗效，具有更少的不良反应，是值得考虑的治疗方案。