为什么是两种mRNA新冠病毒疫苗率先“撞线”？

　　作者丨挣脱枷锁的囚徒

　　这一次，走上风口的是辉瑞-BioNTech和Moderna两种mRNA疫苗。

　　在短短几天内，先是辉瑞于11月9日发布包含94个确诊病例的首次中期分析报告获得了高达90%的保护率，意味着94个病例中有85例来自接受假疫苗接种的安慰剂组，9例来自新冠疫苗接种组。

　　随后，Moderna于11月16日发布了包含95个病例的中期分析报告，更是获得了接近95%（5个病例来自疫苗接种组，90例来自安慰剂组）的保护率。

　　紧接着，11月18日辉瑞发布包含170个病例的三期临床试验的最终报告，其中来自安慰剂组的162例，疫苗组为8例，意味着最终保护率超过95%。

　　马不停蹄，辉瑞于11月20日向美国FDA申请了其疫苗紧急使用授权（EUA）。FDA已经接受申请，并表示将于12月10日12月10日召开会议，讨论该申请，整个核准时间大概需要3周的时间。

　　与此同时，英国药监部门也表现将对以上两种试验新冠疫苗进行审查已决定是否予以紧急使用授权。

　　在大流行进入前所未有的新高峰阶段，预计两种疫苗都会顺利获得EUA。不要忘记了，瑞姆昔韦临床试验结果存在那么大的争议，FDA都迅速放行了EUA，以及随后的常规使用授权。

　　这样，新冠疫苗全球大竞争中率先冲线的似乎是两种mRNA疫苗。

　　这是为什么呢？

　　简单来说，这主要在于两种优势：

　　技术优势

　　常规状态下，一种疫苗的开发、测试和生产至少需要十年以上的时间。

　　比如，水痘疫苗和能预防多种流感病毒的3、4价流感疫苗都经过28年的研发。

　　可以预防多种癌症的人类乳头瘤病毒疫苗的研发历时15年的时间。

　　预防严重水样腹泻的轮状病毒疫苗的研发也花费了15年的时间。

　　即使是需时最短的世界上第一种脊髓灰质炎疫苗，也经历了6年的时间。

　　辉瑞-BioNTech和Moderna的两种新冠病毒疫苗为什么可以在不足1年内就冲线了呢？

　　这里面首先要归于两家公司在开发mRNA疫苗方面的技术优势。

　　这两种疫苗的一个共同特点是，技术都来自新兴的创业生物公司。

　　Moderna是全球mRNA疫苗开发方面的NO.1，尽管迄今没有一种mRNA疫苗被批准上市，但是，已经有至少6种疫苗进入各阶段临床试验。

　　而辉瑞-BioNTech疫苗的技术来自后者，BioNTech是德国的一家创业性生物公司。

　　mRNA疫苗技术方面的优势在哪里呢？

　　我们知道，传统病毒疫苗都是弱化（减毒或灭活）的病毒，或者其蛋白质片段。

　　像我国进入三期临床试验的4种新冠疫苗就是包括一种重组疫苗和3种灭活疫苗。

　　这些疫苗需要在鸡蛋（目前使用的大部分流感疫苗就是在鸡蛋中生产的；而新冠病毒不能在孵化的鸡蛋中生长，因而不能使用此相对廉价的技术）或者体外培养细胞中孵化生产，开发、生产需要更长时间和更大成本。

　　mRNA疫苗不需要获得和培养病毒，只需要知道病毒的遗传物质序列，就可以设计出针对性mRNA片段，并在实验室中很容易地合成出来。

　　mRNA疫苗就是使用机器合成的mRNA片段，然后使用脂质包膜包裹起来制造成微小质粒就可以，因此可以在非常短，短到几天的时间内设计并生产出疫苗。

　　比如，1月11日我国向世界分享了新冠病毒RNA全序列，意味着从这一刻起，拥有mRNA疫苗技术的“有心人”就可以开始着手疫苗开发。

　　而第一个行动的“有心人”正是美国Moderna公司，在1月13日就宣布与美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家过敏和传染病研究所（NIAID，美国首席传染病学家福奇正是这家研究所的主任）的疫苗研究中心（VRC）合作，开始了新冠疫苗开发。

　　到2月24日，Moderna就宣布已经将用于1期临床试验的被称为mRNA-1273的新冠疫苗交付给了负责临床试验的VRC，意味着彼时1期临床试验就可以开始了。

　　到3月16日，第一支mRNA-1273新冠疫苗率先打进人体，意味着人体试验正式启动。

　　德国BioNTech公司的被称为mRNA-BNT162的新冠疫苗起步稍晚一些，但是也在3月16日宣布将与美国制药巨头辉瑞合作，于4月下旬进入临床试验。

　　资源优势

　　尽管Moderna的mRNA第一个进入临床试验，但是期间进展最快的却是英国阿斯利康和牛津大学合作，以及我国陈薇院士领衔开发的两种腺病毒重组疫苗。

　　然而，进入最后冲刺的三期临床试验阶段，两种mRNA疫苗又显示出后发先至的优势。

　　这除了固有的技术优势，两种mRNA疫苗合作方的资源优势也起着重要作用。

　　尤其是BioNTech的合作方是制药巨头美国辉瑞，而Moderna的合作方则是美国国家背景的过敏和传染病研究所所属的疫苗研究中心。

　　我们知道，新冠疫苗3期临床试验需要在多个新冠病毒流行的热点国家/地区开展，并需要招募到数万名志愿者参与试验，这无疑需要巨大的国际资源和运营经验。

　　这些恰好是像辉瑞这样的国际性制药巨头的优势。

　　相比而言，同为国际制药巨头的英国阿斯利康尽管在这方面同样具有优势，因而在国际上第一个在巴西开展了三期临床试验；后期进展得稍微落后则与技术劣势有关。

　　而我国几种疫苗进入三期临床试验阶段则明显受制于国际资源的不足，除了纯粹民营背景的科兴以技术转让作为代价在巴西展开3期临床试验，期间仍受到政治因素的干扰。

　　而其他3种疫苗的3期试验的地区基本集中在中东、南美（巴西除外）和非洲一些临床试验能力较差的国家。

　　安全性与技术

　　当然，3期临床试验的顺利与否很大程度上仍决定于技术的优劣势。

　　因为，疫苗，作为给健康人使用的预防为目的的生物药物，其安全性要求远远高于给病人使用的治疗性药物。

　　在1/2期临床试验阶段，两种mRNA疫苗表现出了明显更高的安全性，不论总体不良反应还是严重不良反应率都低于其他几种技术线路疫苗。

　　其中，进展最快的阿斯利康和我国的重组腺病毒疫苗不良反应率又高于其他技术线路疫苗。

　　mRNA疫苗为什么会更安全呢？

　　这是因为，mRNA疫苗仅包含新冠病毒部分RNA片段，仅能合成部分目标性蛋白质片段作为疫苗刺激机体的免疫反应。

　　比如，两种新冠病毒mRNA疫苗都主要使用针对病毒感染人体细胞的刺突蛋白的RNA序列，因而刺激产生的抗体更大比例或者主要是具有保护作用的中和性抗体。

　　而其他技术线路疫苗，包含病毒的全部遗传信息，则会刺激免疫系统产生更多的“不需要”的抗体，因而可能会产生更多不良反应。

　　就好比，更纯化的化学药制成静脉注射剂不容易产生不良反应，而没有被纯化的中药静脉注射液不良反应发生率更高是一样的道理。

　　-完-