BRAIN:唐氏综合征患者全生命周期神经炎症的演变

唐氏综合征是一种由21号染色体完全或部分三体（T21）引起的遗传性疾病。由于淀粉样前体蛋白基因编码在该染色体上，患有唐氏综合征的成年人患早发性阿尔兹海默病（AD）的遗传风险很高。综合征唐氏综合征患者的大脑早在15-21周就可以检测到β淀粉样蛋白（Amloid-β，Aβ）的累积，到40-60岁时可以检测到成熟淀粉样斑块和神经纤维缠结的广泛堆积，显示出AD样的病理学变化。

据报道，唐氏综合征患者的大脑在不同年龄段都会发生小胶质细胞和星形胶质细胞的激活、炎症基因表达的增加、免疫复合物的形成以及脑氧化应激。然而，缺乏对唐氏综合征个体整个生命周期内小胶质细胞活化和脑炎症细胞因子表达的详细分析。这些信息可能揭示唐氏综合征和AD患者共有的病理通路，有助于识别潜在的治疗方法目标。

为了对唐氏综合征患者整个生命周期的脑内炎症特征进行了描述，加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的A. Claudio Cuello团队收集了从胎儿期到成人期唐氏综合征患者额叶皮质组织，在AD病变发生前后研究小胶质细胞形态学变化和炎症细胞因子的表达。结果表明，年轻唐氏综合征患者组额叶皮质中小胶质细胞激活，杆状小胶质细胞增多，并上调关键的炎性细胞因子。相反，老年唐氏综合征组大脑但主要表现为强效炎症细胞因子下调、营养不良的小胶质细胞增多。

1.在唐氏综合征儿童组脑中小胶质细胞表型改变和脑细胞因子表达增加

作者首先分析了胎儿唐氏综合征组和对照组额叶皮质关键炎症标志物的水平。发现没有显著差异，但是, 白细胞介素（IL）-6和IL-15、巨噬细胞源性白介素（MDC）、巨噬细胞炎性蛋白β（MIP-1b）、生长调节癌基因（GROa）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在额叶皮质显著升高。

与早期炎症情况一致，作者发现，在Aβ沉积或tau高磷酸化之前，儿童唐氏综合征组（1-10岁）的小胶质细胞胞体大小增加（3.9倍）（图1B），突起长度有所增加（图1C）。在这个阶段，小胶质细胞数量的无显著变化（图1E）。对炎症蛋白分析进一步显示，唐氏综合征儿童额叶皮质中IL-8和IL-10水平显著升高，而血管内皮生长因子-A（VEGF-A）较低（图1F-H），MDC和IL-15在这一组中表现出更高的表达趋势。

图1：儿童患者额叶皮层的小胶质细胞形态变化和炎性细胞因子表达增加

2.青年唐氏综合征组神经炎症增强

为了阐明唐氏综合征患者中AD样病理的进展，接下来作者检查了13-25岁的唐氏综合征患者的额叶皮质，发现稀疏的淀粉样沉淀和磷酸化的tau蛋白。半数唐氏综合征患者表现出小胶质细胞体积的增大（图2A和B），突起长度也有减少（1.5倍）的趋势（图2C）。

在这一阶段，小胶质细胞数量没有差异（图2E）。此外，观察到与急性免疫反应有关的胞质分裂素上调，如IL-1a、IL-1b、IL-6和IL-15（图2F-J）和白细胞趋化因子趋化因子趋化因子-3、干扰素γ诱导蛋白10（IP-10）、MDC和MIP-1b（图2K-N）。

图2：年轻和成年患者的额叶皮质表现出加剧的炎症

3. 唐氏综合征中神经炎症随着年龄的增长而减弱

作者随后调查了中老年唐氏综合征（39-64岁）患者大脑额叶皮质的炎症状态。观察到小胶质细胞的形态比青年患者的更为异质：呈球状肿胀、串珠状突起、碎裂以及肥大和变形的形态（图3）。并且观察到胞体大小显著增加（1.6倍）（图3B），分支长度减少（1.5倍）（图3C）和胞体大小与突起长度比（图3D）增加2.8倍。

虽然各组间小胶质细胞总数没有差异（图3E），但对细胞亚群的分析显示，唐氏综合征组正常小胶质细胞显著减少，营养不良小胶质细胞增多（图3F）。青壮年患者上调的大多数炎症标志物在中老年患者的额叶皮质中也上调（图3G-N）。此外，中老年患者的额叶皮质中，单核细胞趋化因子pro-tein-1（MCP-1）和胸腺及活化调节性血液因子（TARC）等化学诱导分子也上调，VEGF-A水平降低（图3O-Q）。

图3：中老年人患者的营养不良性小胶质细胞和神经炎症的减弱

4. 唐氏综合征大脑中杆状小胶质细胞的发生

作者注意到年轻患者大脑中出现了一个明显的小胶质细胞的形态，发现沿着皮质层形成了一列列胶质细胞层（图5A）。有趣的是, 双重染色显示，在中老年患者中，一些杆状小胶质细胞与带有tau神经纤维缠结的神经元相邻并成直线（图5C）。

之前的研究发现，男性比女性不易存在杆状小胶质细胞，但作者研究结果发现在对照组和唐氏综合征组中，额叶皮质中的小胶质细胞数量不受性别影响。

图4：年轻和成年唐氏综合征患者大脑中的棒状小胶质细胞

最后为了为了评估细胞因子间的共影响模式并检测特异性细胞因子表达图谱，作者对额叶皮质的细胞因子数据进行了pca和pls-da分析。结果发现不同的脑细胞因子影响跨越整个唐氏综合征患者的寿命范围。从相应的图来看，儿童唐氏综合征组主要与IFNcandeotaxin-3有关，年轻组与IL-1b、IL-10、TNFa、VEGF-aa和IL-1b相关，老年组与MDC、TARC、MIP-1b、IL-15和IL-16相关。

5. 总结与展望

作者报告了唐氏综合征患者整个生命周期内的神经蛋白炎症过程，在明显的AD样病理发生之前，关键的炎症介质会加重，并在晚期逐渐减弱。该研究首次发现成年唐氏综合征患者额叶皮质中的小胶质细胞数量增加，偶尔与带有病理性tau的神经元对齐。此外，小胶质细胞与受损轴突的排列提示了小胶质细胞可能参与突触剥离。

值得注意的是，阿尔茨海默病的抗炎治疗是早期干预的结果，最有可能在临床前阶段发挥效果。与AD小鼠模型相似，唐氏综合征小鼠模型中的抗炎治疗可减少神经炎症、神经退行性变，并挽救认知缺陷；这表明减少炎症可能对唐氏综合征人群有益。唐氏综合征中AD样病理的发展的可预测性和他们的炎症系统特征，使他们成为阿尔茨海默病临床前阶段抗炎试验的重要人群。

将唐氏综合征患者中出现的临床前和临床AD样症状作为重要的表征可能有助于招募临床试验候选者和评估临床试验结果。将唐氏综合征患者纳入临床试验将有助于完善阿尔茨海默病的治疗方法选择。

参考文献：

Flores-Aguilar L, Iulita MF, Kovecses O,Torres MD, Levi SM, Zhang Y, Askenazi M, Wisniewski T, Busciglio J, Cuello AC (2020). Evolution ofneuroinflammation across the lifespan of individuals with Down syndrome. Brain: a journal of neurology.

编译作者：原代美少女 (Brainnews创作团队)

校审： 胖兔子可可、Simon (Brainnews编辑部)