抓住痛点与典型。
疾病特定的发病机制是制订治疗方案的基础，随着对糖尿病认识的加深，它的发生和发展的本质究竟是什么呢？关于远期预后心血管结局应该重点关注哪种类型？如何选择合适的药物去解决？对于临床的这些关注点，今年中华医学会糖尿病学分会 （CDS） 第二十四次全国学术会议期间，北京大学人民医院纪立农教授、上海交通大学附属第一人民医院彭永德教授与郑州大学第一附属医院秦贵军教授纷纷表达了自己的看法。
糖尿病发生发展的“痛点”：
胰岛细胞功能障碍和胰岛素抵抗
疾病发病机制是疾病管理和治疗的核心，随着对糖尿病认识的不断深化，2020 ADA Banting 将重新聚焦“胰岛细胞功能障碍和胰岛素抵抗” 1 （图1） 。
图1 ：ADA Banting科学成就奖聚焦胰岛细胞功能障碍和胰岛素抵抗
回顾既往的研究，我们发现在胰岛细胞功能障碍方面，2型糖尿病 （T2DM） 患者的β细胞葡萄糖敏感性显著降低，且与血糖值呈显著负相关 2-3 ，其中肠促胰素效应减弱与β细胞功能减退具有相关性4 。而胰岛素抵抗与T2DM发生发展也有着密切相关性 3 ，还是T2DM患者发生心血管疾病 （CVD） 事件的独立预测因素 5 。研究显示，基线时，每增加1个单位HOMA-IR，CVD患病风险显著增加31%；随访时，每增加1个单位HOMA-IR，CVD发生风险显著增加56%。
因此，从发病机制角度来改善糖尿病患者的治疗，秦贵军教授提倡选择的治疗方案需要考虑改善早期T2DM患者的β细胞功能、提高β细胞对葡萄糖的敏感性，以促进胰岛素分泌，并明显减轻胰岛素抵抗。
糖尿病CVD合并症的“典型”：
动脉粥样硬化性心血管病
2017 中国2型糖尿病防治指南提出 6 “糖尿病治疗的远期目标是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症、提高患者生活质量和延长寿命的目的”。众所周知，心血管疾病是糖尿病患者的头号杀手，在今年第56届欧洲糖尿病研究协会年会 （EASD 2020） 公布的首个跨多国的T2DM合并CVD流行病数据大调查CAPTURE研究显示，目前患有T2DM合并CVD患者的患者人口比例仍较大，其中85.8%的CVD被归类为动脉粥样硬化性心血管病 （ASCVD） 7 。
为什么ASCVD如此容易让糖尿病患者“中招”呢？对此，CDS大会上彭永德教授进行了详细的分享！
动脉粥样硬化是发生在动脉壁的一种慢性炎症性疾病，其特征是动脉壁内脂质聚集引发一系列炎症反应，最终导致动脉斑块形成并破裂。有研究表明高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症参与多个动脉损伤过程，可促进血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化发生发展 8 （图3） ；且相较于无糖尿病患者，糖尿病患者的冠脉斑块更严重且不稳定。而且糖尿病是动脉硬化性心血管病发生的独立危险因素 9 。
抓痛点与典型，
糖尿病治疗格局正在变化！
那面对糖尿病发病机制的“痛点”和CVD合并症的“典型”，该如何填补临床实践现状的差距呢？
此次CDS公布了《2020中国2型糖尿病防治指南》更新要点，强调了合并ASCVD或心血管风险高 危的T2DM，不论其糖化血红蛋白 （HbA1c） 是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上，加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT-2i。近年来，GLP-1RA在指南中的治疗地位不断提升10， CDS会议上专家们也探讨了GLP-1RA这类新型降糖药物的作用特点，指出以利拉鲁肽为代表的GLP-1RA正在改变T2DM治疗的格局。
图4：CDS糖尿病治疗新路径
在心血管结局研究（CVOT）中，GLP-1RA利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽均显示出显著的心血管和肾脏保护作用，其中利拉鲁肽的心血管结局研究LEADER表明，利拉鲁肽显著降低MACE发生风险可达13%，显著降低心血管死亡风险22%（P=0.007）（图4）11。该药也是中国目前唯一获批具有心血管适应症的降糖药物（适用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。
图5：LEADER研究证实了利拉鲁肽在MACE方面的获益
目前，全球GLP-1RA队伍在不断壮大，在中国已上市或即将上市的长效GLP-1RA有多种，但结构、分子量、GLP-1同源性各不相同，效果也略有差异，从直接的“头对头”研究SUSTAIN 3与SUSTAIN 7中，司美格鲁肽降低HbA1c达 1.8%，HbA1c达标率达80%，减重达6.5kg，优于艾塞那肽周制剂、度拉糖肽 12-13 。中国人群数据显示，五种长效GLP-1RA均可显著降糖、减重，其中司美格鲁肽在中国人群中降HbA1c达 1.8%，HbA1c达标率高达86%，减重达4.0kg （图5） 。
图6：纪立农教授教授现场汇报图
小结
追根溯源，T2DM的疾病管理趋势仍然围绕疾病发生发展之根本，即胰岛β细胞功能障碍、胰岛素抵抗。而新型降糖药物GLP-1RA从机制上可改善早期T2DM患者的β细胞功能，提高β细胞对葡萄糖的敏感性，以促进胰岛素分泌，并能明显减轻胰岛素抵抗。
面对糖尿病患者的常见合并症，以LEADER研究、SUSTAIN 6研究等为代表的CVOT为临床用药提供了大量的循证证据，2020年ADA《糖尿病诊疗标准》以及近日更新的CDS指南对GLP1RA都给予了力荐。作为表现突出的长效制剂司美格鲁肽也即将在中国上市，期待它未来能给更多的中国患者带来获益。
资料来源：
1. 2020 ADA oral presentation: A Journey in Diabetes.
2. Ele Ferrannini, et al. JCEM .2005;90:493-500
3. Ele Ferrannini, et al. Med Clin N Am.2011; 95 : 327–339.
4. Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52.
5. Bonora E,et al.Diabetes care, 2002, 25(7): 1135-1141.
6. 中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2018,(1):4-67.
7. Mosenzon O, et al. Abstract 158. Presented at the 56th Annual Meeting of th European Association of the Study of Diabetes, Macrovascular complications and beyond, 10:15 CDT on 24 September 2020.
8. Low Wang CC, et al. Circulation. 2016;133(24)2459-502.
9. Nasu K, et al. Heart. 2008;94(4):429-33.
10. American Diabetes Association. Diabetes Care, 2020, 43(Suppl 1):S1-S212.
11. Marso SP, et al. N Engl J Med 2016;375:311-22.
12. Pratley et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275–86.
13. Ahmann AJ et al. Diabetes Care 2018;41:258–66.
来源：医学界
校对：臧恒佳
责编：潘颖
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