Cell Metab | 肾脏足细胞脂质代谢稳态调控的分子机制

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糖尿病肾病(DKD)是糖尿病最常见的并发症，是导致终末期肾病的重要原因。足细胞是构成肾小球滤过屏障的关键部分，足细胞损伤是糖尿病肾病发生发展的早期事件。近年来的研究提示，在高血糖之外还存在其他关键机制主导或协同参与了糖尿病肾病的进展。越来越多的研究表明，高脂血症是肥胖相关性肾病、糖尿病肾病和局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）等慢性蛋白尿性肾病常见的独立危险因素，提出脂代谢稳态失衡是导致糖尿病肾病发生发展的主要机制。目前，介导肾脏组织或者细胞区域内脂代谢稳态的调节机制越来越引起重视。

值得注意的是，肾脏实质细胞对于脂质蓄积的敏感性不同，在糖尿病肾病中的作用也不同。研究表明，肾小管上皮细胞内脂质蓄积并不能诱导糖尿病肾病的发生。然而，足细胞对脂质蓄积异常敏感，足细胞内脂质的过度蓄积会引起足细胞功能紊乱导致细胞骨架重排、炎症反应等，最终引起足细胞死亡。而足细胞内脂质蓄积与循环中脂质含量并无直接关系，重要的是足细胞自身可表达多种脂质代谢相关基因，糖尿病可引起足细胞内脂代谢重编程，通过影响脂质的合成、摄取、分解、流出等过程直接调节足细胞区域内脂质代谢稳态，进而影响肾脏的功能。因此，深入探讨足细胞内脂质代谢稳态的调控机制、寻找有效的治疗靶点纠正脂质代谢失衡，减轻足细胞功能紊乱，对于防治糖尿病肾病具有重要的意义。

山东大学易凡教授所带领的团队一直致力于糖尿病肾病发病机制的研究，重点聚焦于区域免疫调控、糖脂代谢稳态调控、表观遗传学调控以及免疫-代谢相互作用方面。2020年11月12日，易凡教授研究团队在Cell Metabolism杂志在线发表了题为“Elevation of JAML promotes diabetic kidney disease by modulating podocyte lipid metabolism”的研究论文（12月将作为封面文章正式发表）。该研究发现一种新型连接粘附分子JAML可介导肾脏足细胞脂质代谢稳态调控，为糖尿病肾病等蛋白尿性肾病的防治提供了新的作用靶点。

连接粘附分子(JAMs)属于免疫球蛋白超家族，包括JAM-A、JAM-B、JAM-C、JAM-4 和JAML 5个成员，分布于白细胞、血小板和上皮细胞中，在调节细胞极性、上皮屏障功能和白细胞迁移等方面发挥重要作用。值得注意的是，JAMs家族成员在脂质代谢紊乱相关疾病中的作用已经引起了关注。研究发现，喂食高饱和脂肪、果糖和胆固醇饮食(HFCD)的JAM-A基因敲除小鼠患有更严重的非酒精脂肪性肝炎。JAML（连接粘附分子样蛋白）作为最晚被发现的新成员，除了介导白细胞粘附和迁移等，是否参与了脂质代谢稳态的调节，特别是肾脏区域内的脂质代谢调控尚不清楚。

在该项研究中，易凡教授团队首先发现，JAML在糖尿病肾病小鼠肾小球中表达显著升高；体外模拟糖尿病肾病条件刺激肾小球固有细胞，足细胞中JAML的表达水平呈特异性升高；更值得注意的是，在糖尿病肾病及其他伴有蛋白尿的慢性肾病如局灶性节段性肾小球硬化和膜性肾病患者的肾活检样本中，JAML的表达水平显著升高，并与血肌酐和脂质沉积呈正相关，与肾小球滤过率呈负相关。

为了更好地研究JAML在足细胞中的作用，研究团队利用足细胞特异性JAML基因敲除小鼠制备了两种经典的糖尿病肾病小鼠模型。特别是成功制备了足细胞特异性JAML 基因敲除db/db 小鼠。研究结果表明，足细胞特异性敲除JAML可明显改善糖尿病肾病的肾损伤，减轻足细胞内的脂质蓄积。

Sirtuins（SIRTs）蛋白家族是一类依赖于NAD+III类组蛋白去乙酰化酶，可以调控某些重要的代谢调节因子，是维持糖脂代谢稳态的“总开关”。组蛋白去乙酰化酶介导的肾脏表观遗传学过程也是易凡教授研究团队一直以来的研究方向之一。他们发现糖尿病肾病小鼠肾小球内SIRTs家族7个成员中SIRT1、SIRT3、SIRT6和SIRT7均有不同程度的显著降低，足细胞特异性敲除JAML可明显恢复SIRT1的表达。另外，在研究中发现，足细胞特异性敲除JAML可以恢复糖尿病肾病所引起的AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶)活性的降低。这些体内实验结果在体外培养的足细胞中得到了进一步的验证。

而进一步研究发现，JAML基因沉默可抑制高糖所诱导的脂质代谢转录因子SREBP1及其下游脂质合成相关靶基因的表达。揭示了JAML促进足细胞脂质代谢失衡是通过抑制SIRT1介导的表观遗传学信号通路，促进足细胞内脂代谢重编程，从而增加了SREBP1的表达或活性，导致SREBP1成熟体增多，加速了足细胞脂质合成关键酶的转录，最终导致足细胞内脂质蓄积。

最后，团队发现在阿霉素诱导的局灶性节段性肾小球硬化小鼠模型中，足细胞的JAML表达也显著升高，足细胞特异性敲除JAML可减轻阿霉素所诱导的肾损伤；JAML基因沉默也可减轻高糖诱导的细胞损伤及脂代谢紊乱，并且也通过调节Sirt1/AMPK/SREBP1信号通路发挥作用，说明JAML在足细胞损伤中的作用可能具有广泛意义。

该研究首次发现JAML在糖尿病肾病等多种蛋白尿性肾病中通过调控足细胞内脂质代谢，在足细胞损伤的发生发展过程中发挥重要作用。这一发现为糖尿病肾病等蛋白尿性肾病的防治提供了新的研究思路和作用靶点。

研究的模型示意图

山东大学易凡教授为该论文的通讯作者，博士研究生付艺和孙玉副教授为共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.019

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