胆固醇具有多种生理作用，包括调节膜功能，充当胆汁酸和类固醇激素的前体，并共价修Hedgehog 及 Smoothened 蛋白。高水平的胆固醇和其他脂质是心血管疾病，非酒精性脂肪肝，肥胖和糖尿病的主要危险因素。在哺乳动物中，饲喂后胆固醇的生物合成增加，并且在禁食条件下受到抑制。然而，在空腹-禁食过渡期胆固醇生物合成的调控机制仍然知之甚少。
2020年11月11日，武汉大学宋保亮团队在Nature 在线发表题为“Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1–USP20–HMGCR axis”的研究论文，该研究显示了在喂食状态下，去泛素化酶泛素特异性肽酶20（USP20）稳定了HMG-CoA还原酶（HMGCR），即胆固醇生物合成途径中的限速酶。餐后胰岛素和葡萄糖浓度的增加会刺激mTORC1在S132和S134磷酸化USP20。USP20被招募到HMGCR复合物中并拮抗其降解。喂食诱导的HMGCR稳定在具有肝脏特异性Usp20缺失的小鼠和USP20（S132A / S134A）敲入小鼠中被消除。
USP20的基因缺失或药理抑制作用可显著降低饮食引起的体重增加，降低血清和肝脏中的脂质水平，提高胰岛素敏感性并增加能量消耗。通过组成稳定的HMGCR（K248R）的表达可以逆转这些代谢变化。这项研究揭示了通过USP20磷酸化从mTORC1到HMGCR的意想不到的调控轴，并暗示USP20抑制剂可用于降低胆固醇水平，以治疗包括高脂血症，肝脂肪变性，肥胖和糖尿病在内的代谢疾病。
另外，2020年11月11日，中国科学院昆明动物研究所/华大基因张国捷及加州大学圣克鲁斯分校Benedict Paten共同通讯在Nature 在线发表题为“Dense sampling of bird diversity increases power of comparative genomics”的研究论文，该研究分析10,000个鸟的基因组（B10K）项目第二阶段生产的267个新测序的基因组，向致密的鸟类系统发育和分子多样性迈出了重要一步。该研究将此比较基因组数据集与利用无参考全基因组比对的管道结合使用，以识别比以往更多的直系同源区域，并识别特定鸟类谱系中的基因组新颖性。密集采样的比对提供了一个单碱基对的选择图，其可信度被预测为保守的碱基比例增加了一倍以上。总之，研究结果表明，在比较研究中使用的基因组多样性的增加可以揭示更多的共享和谱系特异性变异，并改善对基因组特征的研究。这种基因组资源将为跨物种比较分析中的进化过程提供新的观点，并有助于保护物种。
2020年11月11日，杜克大学Li Chuan-Yuan（第一作者刘新建，现在单位是中山大学）在Nature 在线发表题为“Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer”的研究论文，该研究表明抑制PCSK9（胆固醇代谢调节中的关键蛋白）可以通过独立于PCSK9的胆固醇调节功能的机制来增强肿瘤对免疫检查点治疗的反应。在小鼠癌细胞中删除PCSK9基因会以依赖于细胞毒性T细胞的方式大大减弱或阻止其在小鼠中的生长。它还可以增强针对检查点蛋白PD1的免疫疗法的功效。此外，临床批准的PCSK9中和抗体与抗PD1疗法在抑制癌症小鼠模型中的肿瘤生长方面具有协同作用。通过基因删除或使用PCSK9抗体抑制PCSK9，可增加肿瘤细胞表面主要的组织相容性I类蛋白质（MHC I）的表达，从而促进细胞毒性T细胞在肿瘤内的浸润。从机理上讲，该研究发现PCSK9可以通过与其物理结合并促进其在溶酶体中的迁移和降解来破坏MHC I向细胞表面的再循环。总之，这些结果表明，抑制PCSK9是增强癌症免疫检查点治疗的一种有前途的方法。
2020年11月11日，韩国蔚山基础科学研究所Li Bo等人在Nature 在线发表题为“Anatomy of cage formation in a two-dimensional glass-forming liquid”的研究论文，该研究使用聚焦激光器在颗粒水平上扰动悬浮液，并使用视频显微镜监测系统的非线性动态响应。该研究认为所有可观察到的东西都随颗粒密度的变化而非单调响应，并在首次观察到玻璃态动力学的密度处达到峰值。这种微观流变变形方法表明，玻璃形成液体中的笼形成与这些区域的合并直接相关，并揭示了液体向玻璃态材料转化的第一步。
2020年11月11日，德国海德堡大学Zhong-Yi Wang等人在Nature 在线发表题为“Transcriptome and translatome co-evolution in mammals”的研究论文，该研究报告了使用5种哺乳动物（人，猕猴，小鼠，负鼠和鸭嘴兽）的三个器官（大脑，肝脏和睾丸）的核糖体谱分析和匹配的RNA测序数据，分析了转录组和转录组的共同进化。种内分析表明，翻译调节在不同器官中广泛存在，尤其是在睾丸的生精细胞类型中。基因表达的种间差异在翻译组比转录组低约20％，这是由于表达层之间的广泛缓冲，特别是保留了旧的，必需的和管家基因。结合质谱蛋白质组学数据的进一步分析表明，转录组和翻译组的共同进化反映在蛋白质组层。在一起，该研究工作揭示了表达层之间的共进化模式和相关的选择力，并提供了一种了解它们在哺乳动物器官中相互作用的资源。
2020年11月11日，康奈尔大学Xu Yang等人在Nature 在线发表题为“Correlated insulating states at fractional fillings of moiré superlattices”的研究论文，该研究为使用莫尔超晶格模拟大量量子多体问题奠定了基础，这些问题由二维扩展的哈伯德模型或具有长程电荷-电荷和交换相互作用的自旋模型描述。
胆固醇具有多种生理作用，包括调节膜功能，充当胆汁酸和类固醇激素的前体，并共价修Hedgehog 及 Smoothened 蛋白。高水平的胆固醇和其他脂质是心血管疾病，非酒精性脂肪肝，肥胖和糖尿病的主要危险因素。
成年人每天需要从新生物合成或肠道吸收中摄取约1 g的胆固醇。肝脏是胆固醇的主要生物合成器官。胆固醇通过约30个步骤由乙酰辅酶A合成。HMGCR将HMG-CoA转化为甲羟戊酸，是胆固醇生物合成中的限速酶。
严格控制胆固醇的生物合成，以防止胆固醇过多引起的毒性。这种调节主要通过两个负反馈途径发生，即固醇诱导的HMGCR降解和固醇调节的固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）的加工，它们控制着所有胆固醇基因的转录。但是，动物已经适应了不稳定的食物供应和饥荒（禁食）和盛宴（喂养）的周期。众所周知，在禁食状态下胆固醇的生物合成受到抑制，并且在禁食后胆固醇合成增加。但是，该机制尚未很好地定义。
该研究显示了在喂食状态下，去泛素化酶泛素特异性肽酶20（USP20）稳定了HMG-CoA还原酶（HMGCR），即胆固醇生物合成途径中的限速酶。餐后胰岛素和葡萄糖浓度的增加会刺激mTORC1在S132和S134磷酸化USP20。USP20被招募到HMGCR复合物中并拮抗其降解。喂食诱导的HMGCR稳定在具有肝脏特异性Usp20缺失的小鼠和USP20（S132A / S134A）敲入小鼠中被消除。
USP20的基因缺失或药理抑制作用可显著降低饮食引起的体重增加，降低血清和肝脏中的脂质水平，提高胰岛素敏感性并增加能量消耗。通过组成稳定的HMGCR（K248R）的表达可以逆转这些代谢变化。这项研究揭示了通过USP20磷酸化从mTORC1到HMGCR的意想不到的调控轴，并暗示USP20抑制剂可用于降低胆固醇水平，以治疗包括高脂血症，肝脂肪变性，肥胖和糖尿病在内的代谢疾病。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2928-y
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2869-5
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2899-z
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