Science重磅：基于θ振荡的海马记忆编码新颖视角

位置细胞（place cell）是一种处于空间特定地理位置时放电的海马锥体神经元，标记不同位置的位置细胞的放电顺序可以体现个体的运动轨迹。结束一段运动轨迹之后，位置细胞会按运动时的顺序快速地再次放电，该过程称为回放（replay）。反向回放（reverse replay）即按与运动时的顺序从后往前反向快速放电。神经网络显示正向活动模式转换为反向回顾性序列的能力，这种转化的基础机制仍然未知。

来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Preiffer团队发现，在主动导航过程中，大鼠海马CA1全体位置细胞被组织去在θ振荡内产生独立的正向和反向序列。这一研究结果于近期发表在《Science》上。

个体经验的习得基于正向发生的经历，海马功能对于正向信息的表示和存储至关重要。适应性行为的形成要求具有前瞻性（prospectively）和回顾性（retrospectively）分析经验的能力。前瞻性分析指根据过去的经验对下一步的选择作出预判；回顾性分析指对上一步的行为回溯。在基于波纹（ripple）的反向回放中观察到正向神经活动促进反向序列的存储或表达，这可能是情景记忆检索的基础，其机制仍不清楚。

海马θ振荡是频率位于4-12 Hz的一种神经元同步化引起的节律性神经振荡。位置细胞的放电时间与局部θ波有关，这一过程称为相位进动（phase precession）。虽然位置细胞有跨越了海马神经网络的准确、精密、稳定的空间表达，但是在没有θ振荡的情况下，不足以支持目标导向的空间导航。这表明，由θ振荡组织的精密的、总体水平的活动模式（称为θ序列），对于依赖海马的记忆引导行为有关键作用。

图1 θ序列的正向和反向分量

研究者们对在线性轨道和旷场中探索寻求奖赏的大鼠双侧海马CA1区的全体位置细胞活性进行记录，并根据主动探索期间θ振荡内表达的时态压缩的空间轨迹，通过每5毫秒将每个解码的时间帧与大鼠当前的运动方向对齐，来量化θ序列中的顺序空间表示。在主动运动期间，线性轨道任务和旷场任务中的θ序列通常会产生一条虚拟的空间路径，该路径从大鼠当前位置的前方开始（图1A）。

然而，θ振荡很少在单一方向上均匀地进行。它们由两个截然不同的部分组成，一个在大鼠的前面行进，另一个在动物的实际运动的相反方向上向后移动（图1A、B）。反向分量始终出现在θ振荡峰值附近（图1B）。

利用位置细胞在线性轨道上显示方向选择性放电模式这一点，研究者观察到正向和反向分量皆主要由代表大鼠当前运动方向的神经元编码（图1D、E）。因此，θ序列的反向分量具有与大鼠倒退奔跑而不是转身后再向前奔跑的大鼠一致的方向-动量关系。因此在反向θ序列中的方向动量关系与基于静息状态的尖波涟漪内观察到反向回放相似。

图2 单峰和双峰细胞

接下来，课题研究了θ序列的反向部分是否由与正向分量不同的神经元群体编码。大多数神经元（“单峰细胞”）在放电速率和θ相之间显示出规范的单峰关系，但一部分神经元（“双峰细胞”）与θ相显示出双峰关系（图2A、B），这与报道的深层CA1锥体神经元的放电模式一致。

与单峰细胞相比，双峰细胞更有可能在波纹中放电（图2C）；与正向回放相比，双峰细胞显示出参与反向回放更高的可能性（图2D），说明反向θ序列和反向回放之间的神经元联系。

图3 相位precession和procession

之后，研究者们试图鉴定产生θ序列反向分量的细胞机制。解释θ序列正向分量的主要模型是θ波phase precession，即发生在大鼠经过神经元放电野（firing field）的θ振荡早期阶段时位置细胞的迭代放电。

研究者们认为，θ序列中编码的反向轨迹可以用相反的过程来解释：各位置细胞在反向窗口期间发生phase procession。单峰和双峰细胞的主要活动高峰期都有清晰的phase precession（图3A、B） ；但是，在与反向窗口相关的次峰活动期间，许多双峰细胞显示出明显的phase procession（图3C）。

尽管在次峰窗口中的总放电率较低，单峰细胞在此期间内也显示出phase procession（图3B、C）。因此，反向窗口期间的相位进动不是双峰细胞的特征，而是在该时间段内海马活动的共同特征。

图4 θ序列正向和反向中的独立活动

最后，研究者们试图确定正向和反向θ序列是由共同来源驱动还是受独立输入调控。正向和反向序列分别与正向和反向窗口中的群体活动相关，那么，如果存在一个共同的输入，则两个窗口中的群体活动可能高度相关。反之，如果正向和反向θ序列由两个不同的输入驱动，则这两个窗口中的活动应该是独立的。

结果显示主峰的神经活动与海马θ振荡的强度呈正相关（图4）；次峰的活性与β振荡的强度相关（图4）。此外，β振荡的强度在表达反向θ序列的θ振荡中增加了。已有研究表明，两个独立的、总体互为反相的θ频率输入驱动CA1区域的活动，产生β频率振荡。因此，正向和反向窗口中的活动是由两个独立的、互为反相的θ频率输入驱动的。

该课题发现，在主动导航过程中，大鼠海马CA1全体位置细胞被组织去在各θ振荡内产生独立的正向和反向序列，这可以为进行中的行为期间的回顾性评估和存储提供电路级基础。θ相位进动发生在少数位置细胞中，其中许多位置细胞在θ振荡中表现出两个优先的放电阶段，并在随后的静息状态中优先参与反向重放。这些发现揭示了基于θ振荡的海马编码的新颖视角，并提供了支持反向序列表达的生物学机制。

参考文献：
1.M. Wang, D. J. Foster, B. E. Pfeiffer, Alternating sequences of future and past behavior encoded within hippocampal theta oscillations. 370, 247-250 (2020).