重塑构想|HIF-PHI 安全性数据新呈现

Kidney Week 2020 会议速递

正在召开的美国肾脏病年会Kidney Week 2020上发布了最新的脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）罗沙司他III期临床研究的汇总与亚组分析结果。本期将重点介绍这些研究结果中与罗沙司他安全性相关的关键数据。

罗沙司他是首个上市的HIF-PHI类药物，其已经完成的针对CKD贫血的III期临床研究包括了非透析依赖（NDD）和透析依赖（DD）的患者，部分DD患者为初始透析（ID）患者。这些临床试验的随访期长达52周。汇总这些研究数据可以提高分层/亚组分析的统计效能，探索性回答罗沙司他临床应用中一些悬而未决的问题，如罗沙司他对心衰患者Hb水平及因心衰住院风险的影响、HIF系统激活对患者恶性肿瘤及视网膜病变发生的影响。

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罗沙司他治疗肾性贫血达标后患者心血管风险显著降低

美国东部时间10月23日上午10:30-12:30，Late-breaker session 中的High Impact Clinical Trials环节发布了罗沙司他III期临床研究中有关治疗期间Hb水平与心血管风险相关性的汇总分析。该研究通过分析罗沙司他治疗期间发生心血管事件之前的Hb水平及治疗前12周的Hb峰值，探索罗沙司他治疗肾性贫血的疗效与心血管安全性之间的联系。

结果表明：

• 当Hb < 8 g/dL时，无论是DD或是NDD患者，其MACE（全因死亡、非致死性心肌梗死和卒中）和MACE+（MACE、需要住院治疗的不稳定型心绞痛、需要住院治疗的充血性心力衰竭）的风险最高；

• 当Hb升高到11-12g/dL时，无论是DD或是NDD患者，其MACE和MACE+的风险降低。

即在所有NDD和DD的受试者中，Hb水平≥11 g/dL 组心血管风险最低。

图1：罗沙司他透析人群汇总

图2：罗沙司他非透析人群汇总

这些结果提示罗沙司他有效纠正贫血的同时具有良好的心血管安全性，达到罗沙司他的治疗靶目标可显著降低MACE/MACE+发生风险。

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罗沙司他在合并心衰患者中依旧安全有效，且可降低心衰住院风险

在汇总分析中，选取了既往有心衰史或基线合并心衰（NYHA I-II级）的DD（991/3880）或NDD（569/4270）患者数据，比较罗沙司他治疗组 vs 阿法依泊汀组（DD、ID人群）或 vs 安慰剂（NDD人群）的Hb疗效、输血和因心衰住院风险及安全性[1,2]。

结果表明：

• 在DD患者中，罗沙司他组Hb升高显著优于阿法依泊汀组（P<0.0001），静脉补铁显著减少（P<0.0001），输血风险下降24%（HR 0.76；95%CI 0.52-1.08；P=0.1247）。

• NDD患者有相似的结果，即与安慰剂相比，罗沙司他显著升高Hb水平，显著减少输血风险达85%。

图：DD患者数据

图：NDD患者数据

在减少心衰住院风险的分析中，选取了基线伴有心衰DD或NDD的患者数据，比较罗沙司他治疗组 vs 阿法依泊汀组（DD人群，合并心衰比例25.7% vs 25.3%），或罗沙司他vs 安慰剂（NDD人群，合并心衰比例13.0% vs 13.6%）因心衰住院的风险[3]。

结果表明：

• 在NDD汇总人群中，与安慰剂相比，罗沙司他治疗组因心衰住院的风险比为0.89（95%CI：0.72，1.12)。

• 在DD汇总人群中，与阿法依泊汀治疗相比，罗沙司他治疗可使患者因心衰住院的风险显著性下降27%（HR 0.73, 95%CI：0.58-0.94）。

• 在ID人群中，与阿法依泊汀治疗相比，罗沙司他治疗组因心衰住院的风险比为0.77（95%CI：0.42-1.40)，有降低趋势。

图3：罗沙司他治疗后不同人群的心衰住院风险

这些汇总分析研究结果提示，在DD人群与ESA比较或在NDD人群与安慰剂比较，罗沙司他对合并心衰的肾性贫血患者治疗依然安全、有效，甚至具有一定优势。其中在DD人群中，可显著降低患者因心衰住院的风险。

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罗沙司他不增加CKD患者肿瘤及视网膜病变风险

由于HIF调控的多靶点，尤其是对血管生长因子（VEGF）的上调作用，临床医生会对HIF-PHI在肿瘤及视网膜方面的风险表示担忧。但目前均为理论上的推测，无临床数据证实。2020 ASN 提供了该方面的新数据，有助于降低或消除临床医生的隐忧。

1、罗沙司他不增加肿瘤风险

在长达52周的罗沙司他 III期临床试验中，与肿瘤相关的副反应（AE和SAE）发生率在各治疗组之间没有临床意义的差异。进行汇总分析后，在NDD患者中，罗沙司他（n=2386）和安慰剂（n=1884）组其肿瘤相关AE发生率平均为2.5 / 100 PEY，SAE发生率分别为1.1 / 100 PEY和1.3 / 100 PEY。在DD患者中，罗沙司他 （n=1940）组和阿法依泊汀（n=1940）组，其肿瘤相关的AE发生率分别为2.7 / 100 PEY和2.3 / 100 PEY，与肿瘤相关的SAE发生率分别为1.1 / 100 PEY和1.2 / 100 PEY[4]。

图4： 透析人群汇总

2、罗沙司他不增加视网膜疾病的风险

日本的一项III期临床研究的亚组分析，比较了302名DD和263名NDD患者应用了罗沙司他或达泊依汀后视网膜病变的情况。其评价时间包括0、12、24周以及治疗终点。主要根据影像学检查（OCT和眼底照相）显示的视网膜出血和视网膜厚度来评判视网膜病变的情况。

结果显示：在DD患者中，与达依泊汀组相比，无论既往是否有视网膜出血，罗沙司他在整个治疗期均不会增加患者新发/恶化的视网膜出血风险。同时，无论基线有无并发糖尿病，罗沙司他组新发/恶化视网膜出血的比例亦无显著增加[5]。

此研究结果说明无论既往是否存在视网膜病变，无论患者是否合并糖尿病，罗沙司他均不会增加CKD患者的视网膜疾病风险，但对糖尿病微血管病变的影响，或许需要更大样本的研究和更长时间的随访。

图6：日本的一项III期临床研究的亚组分析

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总结

罗沙司他作为HIF-PHI类的首发药物，其在临床中的安全性一直是大家关注的重点。通过对既往多项Ⅲ期研究的汇总分析，我们探索性地得出一些值得借鉴的结论，即罗沙司他在合并心衰的CKD患者中疗效和安全性依旧值得肯定，且可显著减少DD患者的因心衰住院风险。同时，在DD及NDD患者中，均未发现肿瘤风险及视网膜疾病风险的增加，为临床医生更放心地使用罗沙司他提供了一定的数据支撑，也期待后期有更多高质量的、更长随访时间的安全性数据呈现。

参考文献：

1.Kidney Week 2020 Abstract: PO2111

2.Kidney Week 2020 Abstract: PO2112

3.Kidney Week 2020 Abstract: SA-OR39

4.Kidney Week 2020 Abstract:TH-OR04

5.Kidney Week 2020 Abstract:PO0267

审批号：001-20201025-20201125