采用TOC分析进行清洁验证的入门指南…

原文英文版刊登于制药杂志《PHARMA FOCUS ASIA》2020年第39期

Q

A

&

//用于清洁验证的各分析方法有哪些优点？

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Q1

用于清洁验证的分析方法可大致分为两类：专属性方法和非专属性方法。

专属性方法

专属性方法：仅提供制剂中某一特定成分（通常为活性药物成分（API））相关（或定量）信息的分析方法。

关键优势在于这些方法可提供有关目标分析物的定量信息。

非专属性方法包括诸如色谱法（HPLC、UPLC、GC）、光谱法（MS、紫外可见光度计、原子吸收）、 电泳法、ELISA等。

但是，随着法规要求的不断变化，上面列出的专属性方法无法实现最全面和最合规的监控程序。目前，全球法规期望清洁验证包括所有潜在污染物的数据，而不仅仅是API。作为监控计划的一部分，应包括活性成分、赋形剂、降解物、清洁剂和洗涤剂。

当产品的风险程度属于中低并且无法进行目视检查和非专属性测试时，则宜采用专属性方法。

非专属性方法

非专属性方法：是指能够提供与整个制剂有关（或定量）信息的分析方法。

关键优势在于，这些方法可定量给出整个制剂、降解物和清洁剂的定量值，以更全面地了解清洁度。

具体方法包括诸如总有机碳（TOC）、电导率、重量法和pH法等。TOC分析法和电导率分析法是用于清洁验证、确认和监控最常见的非专属性方法。

与诸如HPLC专属性方法相比，TOC等非专属性方法具有灵敏的检出限（LOD）。TOC分析法提供了更高的灵敏度，同时还可以了解清洁过程的整个情况。TOC分析法对高中低风险产品均适用。

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Q2

//在清洁验证程序中仅检测API有什么风险？

API在整个制剂中只占很小的一部分，不一定等同于毒性最强或最难清洁处理。因此，检测仅占生产设备内部总成分1/10或1/15的物质具有很大的风险。当采用专属性方法时，可以不检测赋形剂和降解物。

如果活性成分在清洁过程中降解，使用专属性方法很难对API进行定量检测。例如，降解物可能具有与完整API不同的特性，并且可能不会以相同的特征被洗脱，因此可能检测不到。采用非专属性方法（如TOC分析法），可以定量检测降解物。

//对于当前采用产品专属性方法进行清洁验证（如HPLC分析法）的制造商，向TOC分析法过渡需要哪些步骤？

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Q3

首先，需要对目标化合物进行可行性研究，以便采用TOC分析法来确定适当的回收率。这是为了确保TOC分析法适用于利用这些目标化合物来进行清洁验证。接下来，应当按照USP <1225>或ICH Q2（R1）定量法验证指南来对TOC进行量化。最后，应将产品限值转换为TOC限值，并应考虑回收率。苏伊士Sievers分析仪能够为用户提供大量资源来确保顺利实施上述步骤。

●●HPLC与TOC

采用TOC分析法进行清洁验证的优势

// 1

｜全面了解清洁度

// 2

｜更好的了解工艺

// 3

｜更快的样品分析

// 4

｜更简单的方法开发

// 5

｜提高效率，并获得实时数据

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Q4

//开发用于清洁验证的TOC分析法有多困难，尤其是计算最大允许残留量（MAC）以及确定最坏情况下的残留物？

采用SieversTOC分析仪可轻松进行分析方法的开发。需要根据样品浓度来确定酸和氧化剂的流量。如果浓度未知，也无需担心 Sievers TOC分析仪的自动试剂功能可根据样品基质确保采用正确的酸和氧化剂流量。对于分析过程，这可能会增加一定的时间，但仍比传统的专属性方法要快。

确定最坏情况下的化合物和进行MAC计算没有任何变化。增加的唯一步骤是将最终限值乘以最坏情况下化合物的碳百分比，以获得TOC接受标准。

苏伊士Sievers分析仪的应用专家在指导用户顺利完成从HPLC分析法到TOC分析法过渡方面有着丰富的经验。技术支持包括对TOC限值计算提供帮助以及对可溶和不可溶API方法进行优化。

//TOC分析法可用于检测不溶于水的化合物吗？

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Q5

采用TOC分析法需要水性样品溶液。尽管如此，许多认为难以溶解甚至不溶的化合物都可以通过开发出合适的TOC方法来进行检测。对样品进行加热、搅拌或调节样品的pH值可以大大提高化合物的溶解度，以便采用合适的TOC分析法轻松进行检测。作为方法开发的一部分，必须通过运行线性回收率的操作，来证明这些化合物的合适回收率。

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Q6

//采用TOC分析法可检测哪些类型的洗涤剂或清洁剂？

TOC分析法通常用于检测许多洗涤剂和清洁剂（包括酸性、碱性或氧化性基质）的痕量残留。可同时采用TOC分析法和电导率法来分析清洁剂的电导率和TOC，以更好地了解离子性的和有机性的清洁度。在苏伊士Sievers分析仪的应用实验室进行的一项研究中，使用Sievers TOC分析仪对CIP 100、CIP 200、碱性和中性清洁剂、杀菌剂以及季铵盐清洁剂进行了分析。所有这些分析提供了多个不同浓度的线性回收率，从而明确了TOC分析法适合于检测残留的清洁剂和去垢剂。

//当采用TOC分析法进行清洁验证时，药品制造商可最快多长时间获取数据并对设备放行做出决策？

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Q7

这取决于如何进行分析。传统的“抓取”取样和实验室分析可能很耗时，并且需要几天才能放行设备。对于旁线取样分析，即采用便携式分析仪从工艺取样，可减少工作流程和实验室延迟，从而在数分钟内放行设备。对于采用Sievers TOC分析仪进行在线分析，即分析仪直接与工艺集成在一起，能够实时获得数据并实时放行设备。在标准模式下，每个样品分析本身需要几分钟的时间。如果工艺对分析有时间限制，或需要得到整个清洁过程的概况，可以使用Turbo模式更快地收集数据。在Turbo模式下，每4秒钟就给出一个数据点，从而大大提高了清洁验证程序的效率。

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Q8

//药品制造商采用TOC分析法进行清洁验证可以在哪些方面获得效率的最大提升？

TOC分析法允许制造商在清洁验证程序中采用过程分析技术（PAT）。采用旁线取样分析技术或在线分析技术进行清洁验证可大大提高监控程序的效率。采用PAT技术不仅可以实时提供数据和放行设备，而且可以大大降低取样、分析和人为错误调查所花费的时间。此外，TOC分析法还有助于优化清洁过程本身。采用TOC数据，由于在线清洁验证可以得到工艺概况，则可以降低水、清洁剂的用量，并节省时间。。最后，如在前面问题中所述，采用Turbo模式每4秒钟就可以获取一次数据，这对过程优化有极大的帮助。

Rohit Chakravorty

苏伊士水务技术与方案-Sievers分析仪亚太区应用专员，负责在印度、SAARC和ASEAN地区为Sievers产品线和TOC分析提供应用支持，尤其是在制药用水的清洁验证和实时排放检测（RTRT）方面。在加入苏伊士之前，Rohit是希森美康（Sysmex）的应用专员和印度太阳药业（Sun Pharmaceutical）的研究助理。Rohit拥有印度Padmashree Dr. D.Y.Patil University大学的生物技术（金牌得主）硕士学位。

Michelle Neumeyer

苏伊士水务技术与方案-Sievers分析仪生命科学产品全球应用专员。此前，Michelle曾在诺华（Novartis）和阿斯利康(AstraZeneca)从事质量工作，负责水系统、测试方法和仪器。Michelle拥有科罗拉多大学博尔德分校分子、细胞和发育生物学专业学士学位。

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