Cell：窥探大脑的奥秘——全脑连接图谱

基因和天文学的大型科研项目具有广泛的影响力，不是因为它们解答了单个问题，而是因为能够通过同一数据源去探索新问题。脑连接组学（connectomics)的发展也使分析脑功能相关的复杂回路成为可能。

2019年4月，92岁的分子生物学家Sydeney Brenner去世。他一生最伟大的成就之一是创立了脑连接组学科（connectomics discipline)：通过电子显微镜观察动物脑切片，研究单个神经元与其他神经元间的突触连接，绘制大脑神经系统地图。

1986年Brenner发表了340页的著作蠕虫大脑（The Mind of a Worm），阐释了其行为突变和神经系统改变的关系。30多年来这篇文章被引用数千次，此后神经科学、应用物理学和计算机科学的研究人员相互合作，推动自动化计算机辅助技术的进程，开启无脊椎动物和非哺乳动物的相关研究。

其中最值得一提的是大规模果蝇脑连接数据。即使之前使用了分子基因、光学显微镜和神经解剖学标记技术，两万五千个果蝇中央神经元细胞中仍有一半是未知的。电子显微镜重建（reconstrcuction)促成了细胞和亚细胞结构的无偏差渲染。蕈形体（mushroom body)、中央复合体（central complex)以及视觉系统的相关研究也由此展开。

为了应用新型工具加深对大脑回路的理解，美国国立卫生研究所（NIH）在Brain Intiative 2.0计划中将“小鼠全脑连接图谱”确立为变革性项目。具体原因如下，

1.细胞和其突触连接的无偏差性

小鼠大脑的纳米级分辨率影像数据库和脑连接重建提供了一个完整的解剖学小鼠大脑细胞类型以及所有神经元的上游和下游细胞突触连接和每个突触的结构参数。

2.同种动物的突触连接和投射

一个完整的小鼠大脑连接组不仅能揭示轴突投射目标，还能呈现出其连接偏好（connection preference)。据预测，通过运用非切开式显像技术（如核磁共振成像 MRI），纳米级的图谱将替代毫米级。比较同一小鼠的非切开式（non invasive)和连接组图谱可以帮助理解此前广泛用于人类大脑研究的非切开式技术测量信号的结构性支持。

3.研究长期记忆学习模式的新途径

哺乳动物（特别是人类）会通过过往经历产生特定的行为模式，而经历会改变神经细胞间的连接，这些信息被储存在特定的神经环路中。首个完整的小鼠脑连接组为区分经验信息和其他信息储存方式奠定基础。

4.解释神经病理学角度脑功能异常的新途径

与大多数身体疾病不同，自闭症和精神分裂症等脑功能异常疾病常是通过行为体征进行诊断的，同时也缺乏针对性治疗。由于小鼠神经系统和人脑呈现出很大程度上结构特征的相似性，使小鼠成为研究脑连接组病变的绝佳动物模型。通过研究小鼠脑连接组，我们能首先明白一个正常的神经环路是什么样的。完整的小鼠连接组使其他附加的脑连接组也变得可行（比如和人类十分相似的绒猴和猕猴），专注于人脑神经影像的新兴领域连接组病理学（connectopathology)也将因此更多地利用动物模型研究相关疾病病因。

5.设计非生物性思考系统（人工智能）的新途径。

• 小鼠脑连接全面解释了大脑突触级别的交流环路，也许将引导我们建立类似属性的综合性人工智能。
• 借助记忆模式和突触连接的相关性可引导人工智能进行高效的机器学习和小样本学习（unsupervised and few-shot learning)
• 小鼠脑连接组可以加速人工智能节能模式的进程。

参考文献

Abbott LF, Bock DD, Callaway EM, Denk W, Dulac C, Fairhall AL, Fiete I, Harris KM, Helmstaedter M, Jain V, Kasthuri N, LeCun Y, Lichtman JW, Littlewood PB, Luo L, Maunsell JHR, Reid RC, Rosen BR, Rubin GM, Sejnowski TJ, Seung HS, Svoboda K, Tank DW, Tsao D, Van Essen DC. The Mind of a Mouse. Cell. 2020 Sep 17;182(6):1372-1376. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.010. PMID: 32946777.

编译作者：LVY

校审编辑：Simon