胡洁教授：IMpower150再更新！“四药联合”为KRAS突变和EGFR-TKI耐药NSCLC提供新选择

IMpower150研究是首个也是目前唯一一个证实免疫治疗联合抗血管生成治疗和化疗模式一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均得到显著获益阳性结果的临床Ⅲ期研究，研究中的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）的四药联合方案已分别于2018年12月和2019年3月，获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗。

此前IMpower150研究亚组分析发现，ABCP方案在EGFR/ALK+ 、肝转移、高肿瘤负荷等关键亚组带来具有临床意义的PFS及OS获益。在2020年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，IMpower150研究公布的事后分析结果显示，ABCP方案可以给鼠肉瘤病毒致癌基因（KRAS）突变NSCLC和EGFR-TKI耐药NSCLC患者带来显著获益。为此“医学界”特别邀请复旦大学附属中山医院胡洁教授为我们解读这项分析结果。

ABCP方案显著改善mKRAS

及STK11/KEAP1共突变患者生存

约25%~30％的非鳞NSCLC存在KRAS突变，可与丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）突变、ECH相关蛋白1（KEAP1）突变共存。STK11及KEAP1是在NSCLC中经常发生突变的抑癌基因，可能通过多种途径引起肿瘤微环境处于免疫抑制状态。既往有研究提示携带mSTK11和/或mKEAP1共存突变的患者预后不良、对免疫检查点抑制剂的治疗反应和耐药可能都有影响。

IMpower150研究纳入了1202例未经化疗的晚期非鳞NSCLC患者，1：1：1随机分配接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）、阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP）对比标准治疗贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）治疗。主要研究终点为意向性治疗人群野生型（ITT-WT）患者和Teff-high WT患者的无进展生存（PFS），以及ITT-WT人群的总生存（OS）。次要终点包括研究者评估的PFS和ITT人群的OS、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

在有基因检测数据的920例ITT-WT患者中，24.5%存在KRAS突变。本次ESMO大会上公布的分析结果显示，对于所有mKRAS患者，ABCP相比BCP显著改善中位PFS（8.11 vs. 5.82个月，HR=0.42; 95% CI 0.29~0.61）和OS（19.81 vs. 9.86个月，HR=0.50; 95% CI 0.34~0.72）。

图1. mKRAS患者的PFS和OS结果

在全部mKRAS患者中，44.9%存在STK11突变和（或）KEAP1共突变。这部分人群ABCP治疗和BCP治疗的中位PFS分别为6.03个月和3.35个月（HR=0.49; 95% CI 0.28-0.84) 。两组的中位OS分别为11.1个月和8.67个月（HR=0.60; 95% CI 0.34-1.03）。

图2. 共突变患者的PFS和OS结果

在STK11和KEAP1野生型的mKRAS患者中，ABCP组和BCP组的中位PFS分别为15.21个月和6.90个月（HR=0.36; 95% CI 0.22-0.59) 。ABCP组的中位OS分别达到了26.18个月，BCP组为 10.68个月（HR=0.43; 95% CI 0.26-0.72）。

图3. mKRAS，STK11和KEAP1野生型患者PFS和OS结果

上述结果给我们以下启示：

1. 再次验证了晚期KRAS突变NSCLC患者存在STK11突变和（或）KEAP1共突变时，预后极其不良，但四药ABCP联合模式较三药（无论是化疗联合免疫或抗血管生成）都能进一步改善生存；

2. 对于STK11和KEAP1野生型的KRAS患者，免疫+的模式对生存改善优于抗血管+，但四药ABCP联合模式较三药有PFS显著改善和OS临床意义的提高；

3. 尽管2020 ESMO 同时报道了KRASG12C抑制剂AMG510(Sotorasib) 后线治疗59例KRAS突变NSCLC患者的Ⅰ期研究结果，中位PFS为6.3个月，但考虑到药物可及性和KRAS不同亚型的差异，目前临床实践依旧以四药ABCP联合模式可能成为mKRAS患者的新选择。未来更期待KRAS抑制剂一线治疗的生存结果。

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗

为EGFR-TKI耐药患者带来新的治疗选择

EGFR-TKI耐药是EGFR突变阳性NSCLC治疗面临的重要难题。IMpower150研究共纳入了124例EGFR+NSCLC患者。本次ESMO大会更新了生存随访结果。在所有EGFR+患者中，ABCP组和BCP组的中位PFS分别为10.2个月和7.1个月（HR=0.56; 95% CI 0.34~0.91） ，两组中位OS分别为26.1个月和20.3个月 （HR=0.91; 95% CI 0.53~1.59）。两组ORR分别为73.5%和40.9%。

在EGFR敏感突变（19del/L858R）人群中，ABCP组对比BCP组，中位OS提高了11.3个月（29.4个月 vs 18.1个月，HR=0.60；95%CI 0.31-1.14）。

图4. EGFR敏感突变人群OS结果

在既往接受了EGFR-TKI治疗的EGFR敏感突变患者中，ABCP组和BCP组的中位OS分别为27.8个月和18.1个月（HR=0.74; 95% CI 0.38-1.46）。

图5. EGFR-TKI耐药的EGFR敏感突变人群OS结果

在延长20个月的随访时间后，仍然可以发现，在EGFR-TKI耐药后的EGFR敏感突变NSCLC患者中，ABCP方案较BCP方案在OS上具有明显获益趋势。由此可以看到免疫治疗带来的长拖尾效应。另外尽管治疗持续时间较长，但是患者耐受良好，ABCP方案的安全性特征与ACP和BCP方案相当。

ABCP方案得到再次验证，更多数据有待公布

IMpower150研究是首个针对IV期非鳞NSCLC中开展免疫治疗+抗血管生成治疗+化疗的III期临床研究，开创了“四药联合”模式的先河。

本次ESMO会议上公布的ONO-4538-52/TASUKI-52研究显示，ITT人群的PFS获益趋势和IMpower150研究一致，这再次验证了免疫治疗联合抗血管生成治疗和化疗这一模式在晚期非鳞NSCLC中的积极意义。

ONO-4538-52/TASUKI-52研究是一项针对亚裔EGFR/ALK野生型、IIIB/IV期非鳞NSCLC患者一线使用Nivolumab对比安慰剂 联合贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的III期临床研究；研究入组550例患者，并获得主要终点PFS的阳性结果（12.1 vs 8.1 mo，HR=0.56, 95%CI 0.43-0.71）；要注意的是，该研究最低随访时间仅为7.4个月，次要终点OS结果尚未成熟，仍待进一步分析评估。

IMpower150研究纳入患者均为IV期，排除了IIIB期预后相对略好的患者人群，不仅达到共同主要研究终点PFS及OS双阳性、在EGFR突变人群中ABCP组显示明显的获益，且在预后较差的肝转移亚组患者中，相比对照组，四药联合组（13.3 vs 9.4 mo，HR=0.52；95%CI 0.33-0.92）也显示出联合增效。但在ONO-4538-52/TASUKI-52研究中包含39例肝转移患者四药联合的mPFS仅为5.8mo （安慰剂组 5.5 mo，HR=0.55；95%CI 0.25-1.23）。

安全性方面，在IMpower150研究中，ABCP组和BCP组的3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为56.7%和48.5%，治疗相关的严重TRAEs为25%和19%，未发生新的不良反应信号；在ONO-4538-52/TASUKI-52研究中，试验组和安慰剂组治疗相关SAE分别为41.8% vs 26.9%，试验组16.5%导致停药，对照组仅4.4%。

“ABCP”联合治疗理论基础：

化疗和抗血管生成治疗均能增强免疫治疗效果

IMpower150研究表明，与BCP方案相比，ABCP方案可以给ITT-WT人群以及多个亚组人群带来PFS和OS的改善。对于难治性的mKRAS患者，尤其是存在STK11突变和（或）KEAP1共突变的患者，以及对EGFR-TKI耐药的患者，ABCP方案都可以带来生存改善。

阿替利珠单抗作为抗PD-L1抗体，通过可阻断PD-L1与其受体PD-1和B7的结合，激活T细胞免疫来杀伤肿瘤。免疫治疗与化疗和抗血管生成治疗同时存在协同增效作用。化疗诱导的细胞死亡可以增强T细胞介导的抗肿瘤作用。而贝伐珠单抗是靶向血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化治疗性抗体，通过抑制VEGF介导的树突状细胞成熟障碍，使T细胞有效地启动和活化。同时可以使肿瘤血管“正常化”，增加T细胞在肿瘤内的浸润。在免疫微环境调节方面，贝伐珠单抗通过降低髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Treg）活性以重塑肿瘤微环境。阿替利珠单抗通过T细胞介导的肿瘤细胞毒效应以恢复抗肿瘤免疫力，可被贝伐珠单抗的VEGF介导免疫调节效应进一步增强。

小结

基于IMpower150研究的结果，即ABCP四药联合对于整体人群以及不同亚组的OS、PFS数值上的改善以及可控的不良反应，为临床治疗不同晚期非鳞NSCLC的人群均提供了有效的治疗选择，包括EGFR/ALK+ 、肝转移、KRAS突变等特殊患者人群。日前，为了扩大在中国人群中的使用证据，IMpower151研究也在中国多家中心启动。未来，期待以“ABCP”为代表的四药联合模式能够给更多NSCLC患者，尤其是难治性患者，带来裨益。

专家简介

胡洁教授

复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科副主任

上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任

美国胸科医师学院ACCP资深委员（FCCP）

中华医学会呼吸病学分会（CTS）肺癌专业委员会 委员

中国医师协会呼吸医师分会（CACP）肺癌专业委员会 委员、秘书

中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会 副主委兼秘书

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 常委

中国临床肿瘤学会CSCO免疫治疗专家委员会 委员

中国抗癌协会化疗专业委员会 委员

上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会 常委

上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会 常委

上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员

上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤学组委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员

JCO中文版编委，《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委

专业方向肺癌筛查、晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗、呼吸内镜技术。

承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金课题