崔传亮教授深入解读：聚焦黑色素瘤双靶药物临床研究与实践

近年来，黑色素瘤领域研究突飞猛进，尤其是靶向药物和免疫治疗药物研究方面不断突破。为了促进黑色素瘤领域疾病认知和学术提升，近日，本报特邀北京大学肿瘤医院崔传亮教授结合中国实践，聚焦BRAF突变患者辅助及晚期一线治疗等内容进行深入解读。

崔传亮教授

医学博士，主任医师

北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科

主要从事黑色素瘤及泌尿系统肿瘤的内科治疗；2010年美国匹兹堡大学医学中心访问学者；CSCO黑色素瘤专业委员会常务委员，CSCO青年专家委员会委员；参与中国临床肿瘤学会黑色素瘤诊疗指南的编写；CSCO尿路上皮癌专业委员会秘书；北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员。作为主要参与人参与多项黑色素瘤相关国家自然科学基金的工作，负责并参与了多项国际、国内多中心临床研究。作为主要参与人获得了北京市科技进步奖二等奖，中国抗癌协会科技进步奖二等奖，中华医学会科技奖三奖，华夏医学奖三等奖等奖项。

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《论坛报》：我国黑色素瘤的发病率呈逐年上升趋势，对这一具有高复发、高转移、预后差等特点的恶性肿瘤，其治疗方式备受关注，请您概括介绍下近年来该病治疗方式是如何演变的？

崔传亮教授：黑色素瘤具有较明显的东西方差异，每年中国恶性黑色素瘤的发病率约为1/10万，比欧美人群低，近年来发病率有增长趋势。西方的高加索人种主要以皮肤黑色素瘤为主，而我国人群主要以肢端和黏膜黑色素瘤为主。由于对疾病认识不足等原因，我国黑色素瘤患者就诊时，普遍分期较晚，预后较差。

早期（AJCC分期Ⅰ期~Ⅱ期）恶性黑色素瘤可通过外科切除的方式治愈并获得较长的生存，而中晚期黑色素瘤患者单纯手术切除的效果并不好。AJCC分期Ⅲ期黑色素瘤的患者则主要以根治性手术及淋巴结清扫为主，这一分期的患者也通常是术后辅助治疗的标准人群。一般肿瘤厚度大于4 mm（T4N0M0,AJCC分期ⅡB~C期），或有区域淋巴结转移或途中转移（AJCC分期Ⅲ期）的患者即便接受了完整的外科切除也会有较高的复发率。这些患者迫切需要在术后接受辅助治疗来降低复发或死亡的风险。对于Ⅳ期患者，临床上则主要以姑息治疗为主，延长患者生存，改善生活质量。

当前，针对Ⅲ期黑色素瘤患者的手术治疗模式已日趋成熟，但对于具有复发转移风险的高危人群，术后的辅助治疗显得尤为重要。回顾黑色素瘤辅助治疗历程，经典的干扰素辅助治疗可降低复发转移风险15%～20%。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（达拉非尼+曲美替尼，D+T）用于BRAF突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤辅助治疗，降低复发转移风险高达53%，被迅速写入指南。而随着免疫检查点抑制剂在多项针对 III期可切除的高危恶性黑色素瘤患者的辅助治疗中陆续取得阳性结果，使得黑色素瘤成为了第一个把 PD-1 单抗作为辅助治疗的实体肿瘤。

对于晚期患者，既往化疗疗效非常的有限，客观缓解率（ORR）不到10%，中位总生存期（OS）也仅为8~10个月。但随着BRAF抑制剂、免疫检查点抑制剂（包括PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗）的出现，晚期黑色素瘤患者的生存较前有了明显改善，5年生存率超过50%。

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《论坛报》：黑色素瘤的基因突变发生率高，常见的主要是哪种突变方式？靶向药物在临床治疗效果如何？

崔传亮教授：在西方患者中，BRAF突变率约为40%～60%，而我国患者的BRAF突变率仅为25%。国内目前并没有开展D+T方案用于黑色素瘤辅助治疗的研究，但是在晚期患者中，可以观察到中国人和西方人中BRAF突变的患者使用D+T方案的疗效相似。因此，D+T方案对于我国黑色素瘤患者的辅助治疗疗效值得期待。而在免疫治疗方面，国内外研究结果均显示，中国晚期黏膜黑色素瘤患者对PD-1单抗的治疗反应远不及西方人群，客观反应率还不及20%。但总体上，我国黑色素瘤的治疗模式已经逐渐演变为以靶向和免疫治疗为主的阶段。

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《论坛报》：在晚期黑色素瘤治疗方面，靶向药物联合模式（D+T）已被多项研究证实了其明确的临床疗效，包括辅助治疗和晚期一线治疗，请您从研究角度为我们解读下D+T在黑色素瘤治疗中的优势？此外D+T在中国人群中的表现如何？

崔传亮教授：Combi-d和Combi-v两项研究评价了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的疗效和安全性，汇总分析显示，5年OS率34%，PFS率19%，达到完全缓解（CR）的患者5年OS率和PFS率分别为71%和49%。研究发现，CR患者与长期生存患者的基线因素与良好预后有关，这提示与肿瘤动力学特征和疾病负荷相关的因素（如体力状态、乳酸脱氢酶水平和病灶数量）更佳的患者更可能获得缓解，而且缓解程度也更高，从而最终获得长期生存。因此，临床实践中，基于患者基线特征对抗肿瘤治疗疗效的分析，为新的治疗和联合方案应用于晚期黑色素瘤时，提供了临床结局的预测指标。另外，COMBI-d/v 5年数据亦显示：缓解程度越深（疾病稳定＜部分缓解＜完全缓解），患者的长期PFS和OS获益越大：经D+T方案治疗后，达到疾病稳定、部分缓解和完全缓解患者的5年PFS率分别为1%、16%和49%，5年OS率分别为16%、32%和71%。提示双靶治疗后的肿瘤退缩深度也是一个临床结局的预测指标。

进入靶向及免疫治疗时代后，疗效的逐步提升将治疗时机从晚期治疗提前到辅助治疗阶段。COMBI-AD研究显示，ITT人群中D+T组5年无复发生存（RFS）率为52%，安慰剂组5年RFS率为36%。从中位RFS方面，双靶治疗组尚未达到NR，而安慰剂组为16.6个月，双靶治疗组相对于安慰剂可将复发或死亡风险降低49% 。而且在所有亚组中双靶治疗组均显示RFS获益。因此，临床上已经把D+T方案作为BRAF突变患者术后标准的辅助治疗方案之一。

综上，双靶（D+T）联合方案在BRAF V600 患者中已取得了确切的疗效，其无论作为Ⅲ期高危患者术后的辅助治疗或晚期BRAF突变患者一线，甚至是二线的治疗方案，均能为患者带来非常明确的获益。

我中心作为D+T方案应用于晚期一线治疗的临床研究中心之一，已经积累了一些中国患者的研究数据及治疗经验。在研究中，我们看到，中国患者的数据与西方人群的研究数据非常接近，因此，对于晚期有BRAF突变的患者，我们会将双靶方案作为首选方案之一推荐给患者。那么，刚刚已经提到，我们目前尚缺乏D+T辅助用于中国人群的数据，但基于最新的COMBI-AD研究5年分析结果，我们也会建议D+T作为Ⅲ期BRAF突变阳性高危患者的辅助治疗选择之一。

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《论坛报》：针对靶向治疗过程中出现的不良反应，临床应该如何管理？

崔传亮教授：临床实践中，我们不仅要关注疗效，用药安全性对于患者是否能够持续治疗也至关重要。靶向治疗的常见不良反应有发热、皮疹、关节痛等。例如，发热通常通过适当的停药，或者退热药物治疗后，一般停止发热24小时以上，待一般症状好转后，大部分患者就可以继续双靶治疗。皮肤毒性的预防及治疗方面，可应用护肤脂、局部糖皮质激素等药物进行处理。一般而言，皮肤毒性的处理难度并不大，大部分皮肤毒性能在7天左右缓解。绝大多数双靶不良事件均在最初一年的治疗期内发生，且几乎所有双靶不良反应都是短暂的，停药或对症治疗后即可解决。因此，只要提高不良反应防控意识，加强临床管理，黑色素瘤的双靶治疗还是比较安全的。