【2020CSCO速递】韩宝惠教授：替雷利珠单抗联合化疗治疗EGFR TKI耐药非鳞非小细胞肺癌的II期临床研究

韩宝惠 教授

上海市胸科医院 呼吸内科 主任医师

CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委

CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委

中国抗癌协会全国肿瘤临床协作中心（CSCO）执行委员

中华医学会肺癌学院执行院长

中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委

上海市医学会肿瘤靶分子学会副主委

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

中国医师学会肿瘤分会常委

上海市领军人才、优秀学科带头人

国务院特殊津贴专家

专家点评

中国肺癌特点：EGFR（表皮生长因子受体）突变比例高、靶向治疗普及广、靶向耐药患者未满足医学需求巨大 中国约有50%的NSCLC患者伴有EGFR敏感突变，显著高于西方人群。长期以来我国靶向治疗的探索和普及走在全球前沿，1代到3代多种EGFR TKIs药物获批、进入医保，伴随而来的是EGFR TKIs耐药患者对有效治疗手段的巨大需求。针对耐药机制的靶向治疗目前选择有限，如1代和2代EGFR TKIs耐药后仅T790M阳性患者适合3代EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗，其它有潜在靶向药物的耐药靶点发生率很低，如MET，HER2异常。EGFR TKIs耐药患者，特别是没有明确耐药靶点的患者亟需更有效的治疗手段。 EGFR突变患者非免疫治疗的禁地：针对合适的人群给予合适的免疫治疗策略是我们探索的方向 EGFR TKIs耐药后，肿瘤组织的PD-L1表达增加，反应新抗原的TMB水平升高，提示肿瘤微环境发生了免疫抑制，这一现象为耐药患者进行免疫治疗奠定了理论基础 。IMpower150研究中突变患者的亚组分析也提示抗PD-L1联合化疗/抗血管生成治疗的策略安全性良好，且有治疗活性。所以，EGFR突变患者非免疫治疗的禁地，在没有明确耐药靶点的EGFR TKIs耐药患者中进行免疫治疗的探索可行、且非常有价值。 我们这项研究中探索了化疗联合免疫的治疗策略，希望通过“一短一长”的结合得到更好的临床治疗效果。化疗方案选择白蛋白结合型紫杉醇/卡铂方案，这一方案的特点是短期疗效（ORR）突出，希望能与免疫治疗的长期生存获益的优势互补；此外，白紫不需要激素预处理，可以最大化免疫治疗的作用。我国拥有多个自主研发PD-1/PD-L1抗体，其中，替雷利珠单抗作为一种创新型PD-1抗体，通过对抗体Fc段的改造，从而消除巨噬细胞介导的T细胞耗竭，潜在可以避免这一机制引起的免疫耐药和超进展，显示独特的优势。我们期待这一联合策略能够为EGFR TKI耐药患者带来更好的疗效。 目前这项研究已正式启动，计划入组66例患者，希望在各位研究中心和研究者的共同努力下，相关结果能早日呈现。

研究背景

中国约有50%的非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者伴有EGFR敏感突变，EGFR TKI可显著改善EGFR敏感突变患者的生存，但仍有部分患者原发耐药，且治疗有效的患者也往往难逃继发耐药。针对EGFR TKI耐药机制研发的新一代靶向药物不能完全满足临床需求，目前EGFR TKI耐药患者仍缺乏有效的治疗手段。

近年来，免疫检查点抑制剂PD-(L)1抗体在NSCLC治疗中取得突破性进展，已成为驱动基因阴性NSCLC患者的一线标准治疗。免疫治疗是否同样适用于EGFR突变患者备受关注，但缺乏相关临床研究。EGFR TKI耐药可能与肿瘤细胞免疫逃逸相关，对比EGFR TKI耐药前，耐药后配对肿瘤组织中PD-L1表达水平和TMB（肿瘤突变负荷）均显著升高，提示EGFR TKI耐药患者更可能从PD-(L)1抗体治疗中获益。

替雷利珠单抗是由百济神州自主研发的PD-1单抗，其联合化疗用于一线驱动基因阴性非鳞NSCLC的III期临床研究已达到主要研究终点，提示替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗能显著改善生存。

研究目的及研究设计

本研究旨在评估替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/卡铂用于伴EGFR敏感突变且既往EGFR TKI治疗失败的非鳞NSCLC的疗效和安全性，为EGFR TKI耐药患者免疫治疗提供证据和指导。

这项多中心、前瞻性、单臂研究（NCT04405674）入组EGFR TKI治疗失败的伴EGFR敏感突变的非鳞NSCLC患者，包括1)1/2代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性的患者；2)T790M+的1/2代EGFR TKI 治疗进展的患者，需接受3代EGFR TKI治疗再次进展；3）初始即3代EGFR TKI治疗进展的患者。诱导治疗阶段给予替雷利珠单抗 （200mgD1，Q3W）联合白蛋白结合型紫杉醇（260mg/m2D1，Q3W）和卡铂（AUC5D1，Q3W）治疗，共4周期。未进展的患者进入替雷利珠单抗200mg,D1，Q3W）联合培美曲塞（500mg/m2D1，Q3W）的维持治疗，最多2年。

本研究的主要终点为1年无进展生存率（1年PFS率）。次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存（OS）和安全性，并对疗效预测性生物标志物进行探索分析。

研究参与中心及状态

本研究计划入组66例患者，入组期1年，目前正在入组中。