【杜楠教授专访】“D+T”使晚期恶性黑色素瘤患者长生存从理想照进现实，异病同治有望发挥更大价值！

黑色素瘤恶性程度高、预后差，既往一度治疗手段有限、疗效有限。针对其突变驱动基因的靶向治疗药物的问世和应用，为晚期黑色素瘤患者生存时间带来了革命性突破，成为黑色素瘤系统治疗的重要里程碑。COMBI-d和COMBI-v研究中，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的“D+T”组合使1/3的BRAF突变患者获得了5年长期生存。良好的不良事件（AEs）管理是提高患者依从性、确保足剂量足疗程用药进而使优秀药物价值发挥极致的关键之一。基于相同突变驱动基因靶点，“D+T”方案在BRAF突变的肺癌和甲状腺癌患者中也有了应用。以靶点为导向的异病同治有望使“D+T”方案未来在更多瘤种中获得成功探索。为此，本报特邀解放军总医院第四医学中心杜楠教授围绕上述内容发表观点，分享经验，指导方向。本文整理访谈精粹如下，以飨读者。

杜楠教授

主任医师，博士生导师

解放军总医院第四医学中心肿瘤二科主任

北京医师协会转化医学专业委员会副主任委员

中国生命关怀协会专委会副主任委员

北京癌症防治学会免疫治疗专业委员会副主任委员

全军辐射医学专业委员会常委

国家和北京自然科学基金评审专家

美国临床肿瘤协会会员

美国《Med Oncol》杂志编委等多个杂志编委或审稿专家等

精准靶向缔造“恶黑”新格局，
联合方案助推迈向慢病管理

Q1：首先请您介绍下黑色素瘤系统治疗的主要手段以及靶向治疗发挥了怎样的作用？

杜楠教授：中国黑色素瘤患者的特点之一是就诊晚，确诊时多数已为中晚期。中晚期黑色素瘤的系统治疗最早是以达卡巴嗪为主的化疗，之后出现了白介素-2（IL-2）和干扰素（IFN）等免疫治疗。尽管大剂量IFN免疫治疗中期黑色素瘤的确得到了阳性研究结果，但真实世界临床实践中，其作用机制缺乏特异性，有效率并不理想。为了进一步改善疗效，研究者们开始了黑色素瘤突变基因的检测和相应靶向治疗药物的研发。其中常见的基因突变类型就是BRAF突变，包括BRAF V600E和V600K突变。随后有了针对BRAF靶点的达拉非尼、针对MEK靶点的曲美替尼等靶向治疗药物，两者联用已成为经典的“D+T”组合，总体中位无进展生存期（PFS）达到15个月左右。只要存在这些基因突变，用上这些靶向药物，有效率可高达80%以上，疗效显著提升。同时期，免疫检查点抑制剂如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）单抗、程序性死亡受体-1（PD-1）单抗也相继获批，但有效率不如靶向治疗。得益于肿瘤治疗药物种类的丰富、理念的更新、研究数据的证实，联合治疗往往能带来更多惊喜，包括双靶联合、靶向+免疫、双免联合等不同组合。

总体而言，回顾黑色素瘤系统治疗发展进程，靶向治疗的问世可谓一大里程碑式的进步，改写了这一既往最难治肿瘤之一的治疗格局和患者生存结局，逐渐向慢病化管理迈进，尤其是使黑色素瘤成为了最早针对突变基因进行靶向治疗的实体瘤。

“D+T”将长生存从理想照进现实，
东西方患者获益无异

Q2：“D+T”组合已被多项研究证实了其在晚期黑色素瘤的确切疗效，尤其是COMBI-d和COMBI-v这两项Ⅲ期随机对照试验。请您从研究角度解读“D+T”组合治疗黑色素瘤在PFS和总生存期（OS）方面的优势如何？在中国人群中的表现是怎样的？

杜楠教授：从2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的“D+T”治疗晚期黑色素瘤5年随访数据中我们看到，563例接受“D+T”治疗的BRAF突变初治晚期黑色素瘤患者（其中211例来自COMBI-d试验、352例来自COMBI-v试验），第4年和第5年PFS率分别为21%和19%，第4年和第5年OS率分别为37%和34%。这就提示，通过“D+T”治疗，能有1/3的BRAF突变患者获得5年长期生存，这在既往是不可想象的；也充分证明了“D+T”组合相较于单药的疗效优势。

由于中国黑色素瘤患者类型分布与欧美国家不同，所以才导致了BRAF突变率有所差异。前者以肢端和黏膜型为主，后者以慢性日光损伤型为主、BRAF突变率更高。但只要有BRAF突变，无论中西方患者，“D+T”方案的有效率和生存获益都与前述研究中所呈现的一致，可望、可及、可喜。

不良反应早发现、早干预：
保证依从性才有望从持续治疗中获益

Q3：请您分享靶向治疗相关AEs的处理经验。

杜楠教授：联合用药带来疗效提升的同时，难免伴随不同程度的AEs增加，这也是所有抗肿瘤药物的共性。但只要经过充分的获益风险评估，及时发现、及早干预AEs，我们仍然能安全地实现药物带来的生存获益。以“D+T”方案为例，如前所述，其带来的PFS和OS突破不言而喻，但两药联合相比单药或许毒性反应会略增大，但仍在安全可控的范围内，主要AEs包括皮疹、手足综合征、口腔溃疡、消化道溃疡等，这也是很多小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的常见AEs，处理方法也都基本一致。例如，皮疹或手足综合征可用尿素霜，这是最常用也是很经济实惠的方法，或者是借助一些中药，比如金银花浸泡患处等。1~2级AEs通常无需停药或减量，对症处理、必要时使用激素、避免AEs加重即可。AEs常常是导致患者无法坚持用药的重要因素，但良好的依从性、足剂量足疗程的用药是保障疗效的前提，才有望从中得到最大化生存获益。因此，临床医生对AEs的预判经验、有效及时处理非常重要。

以靶点为导向，异病同治：
使“D+T”方案优秀价值发挥极致

Q4：“D+T”除了用于黑色素瘤，在肺癌和甲状腺癌中也有应用。对此您如何看待？

杜楠教授：靶向药物的治疗原理就是针对突变的驱动基因靶点，因此，理论上而言，只要存在相同的驱动基因突变，意味着肿瘤发生机制相似，相应的靶向药物就能在不同瘤种中发挥作用。当然，前提是需要获得循证医学数据的验证和支持。这也就衍生了所谓的“菜篮子试验”或“雨伞工程”，也解释了“D+T”方案除了在BRAF突变的黑色素瘤有效，在BRAF突变的肺癌和甲状腺癌中也同样有效。此外，结直肠癌中也存在BRAF突变，我们殷切期待“D+T”方案后续在更多瘤种中能有更大突破。