行动自在，双效必新——依达拉奉右莰醇注射用浓溶液上市会成功举办！

脑卒中国家1类创新药上市，为中国AIS患者带来新的希望。

随着社会老龄化进程的加快，居民不健康生活方式的流行，我国脑卒中的疾病负担呈爆发式增长态势。根据2019年《中国脑卒中防治报告》，我国40岁以上人群中现患和曾患脑卒中人数超过1300万，每年190余万人因为脑卒中死亡[1]。缺血性脑卒中是我国最常见的卒中类型，占比达81.9%[2]。

对于急性缺血性脑卒中（AIS），在4.5 小时时间窗内给予溶栓治疗可降低致残率和致死率，但是很多患者未能在时间窗内得到诊断或存在溶栓治疗禁忌症，因此亟需寻求其他有效治疗方案。

神经保护是AIS的主要治疗策略之一，自由基清除剂和抗氧化剂依达拉奉是目前指南推荐的神经保护药物。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液将新型的炎症抑制药物右莰醇和依达拉奉经科学配伍，通过两种成分多重作用机制——清除自由基、抗炎以及保护血脑屏障等，显著降低AIS引发的脑神经损伤，为AIS患者带来了新的选择。

2020年9月18日，国家1类新药先必新（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液）上市发布会在北京盛大召开，这也是以中枢神经作为企业聚焦的三大治疗领域之一的先声药业继必存（依达拉奉注射液）后，在该领域上市的又一重磅创新药。本次会议主席由北京协和医院崔丽英教授和首都医科大学附属天坛医院王拥军教授共同担任。世界卒中协会主席、《STROKE》杂志前任主编Marc Fisher教授发来视频，中山大学附属第一医院曾进胜教授和南京医科大学朱东亚教授等神经领域顶级专家出席了会议并做了专题汇报。

图1. 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液上市会现场

一

神经保护和修复治疗，血管再通时代的治疗“利器”

Marc Fisher教授分享了取栓治疗中神经保护和神经修复药物的应用，指出AIS损伤性级联反应发生在缺血后数秒至数周，各种机制发生在不同的时间点，但是有重叠并且相互关联。

图2. Marc Fisher教授

即单一的治疗机制不能阻止这种级联反应，需要进行多靶点干预。

图3. 缺血性脑损害的分子机制

Marc Fisher教授表示，在再灌注治疗背景下，开发神经细胞保护药物有三大目标：首先，是在再灌注前的缺血期间保护缺血组织；其次，是在血管再通期间保护受伤的细胞；第三，是在在血管再通之后防止再灌注损伤。

ESCAPE-NA1研究是首个将细胞保护与血栓切除术相结合的试验，研究结果表明，对于未使用tPA溶栓的患者，使用神经保护剂NA1进行细胞保护可能是血栓切除术的有效辅助手段。该研究增加了人们对于细胞保护理论的信心。

依达拉奉是常用的神经保护药物，日本一项纳入了70,063名AIS患者的真实世界研究显示，依达拉奉可以显著缓解神经系统症状。而依达拉奉右莰醇注射用浓溶液III期临床试验表明，依达拉奉和右莰醇组成的创新药物疗效肯定，安全性好，适用人群广泛，优于目前广泛使用的依达拉奉注射液，可为AIS患者提供新的、更有效的临床治疗手段。

二

纳入1200余例患者，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液疗效确切

王拥军教授详细介绍了依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗急性缺血性卒中的III期临床试验。研究共纳入全国48家临床中心近1200例发病时间在48小时以内的AIS受试者，随机按照1:1比例分为依达拉奉右莰醇注射用浓溶液组和依达拉奉组，在临床常规治疗的基础上连续治疗14天。主要疗效终点为治疗第90天改良Rankin量表（mRS）评分 ≤ 1分的患者比例。次要疗效终点包括治疗第90天mRS评分，治疗第14天美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分相比基线时的变化，治疗第14天、30天、90天NIHSS评分0-1的比例等。

图4. 王拥军教授

意向性分析（ITT）结果显示，主要疗效终点治疗第90天依达拉奉右莰醇注射用浓溶液组mRS评分0~1分的受试者比例显著高于依达拉奉组，分别为67.18%和58.97%（优势比OR = 1.42，95%置信区间：1.12 ~ 1.81，P = 0.004)。次要疗效终点治疗第14天NIHSS评分较基线改变值，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液组显著高于依达拉奉组。符合方案集（PP）分析结果与ITT结果一致。

表1. 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液主要和次要终点结果（ITT分析）

亚组分析显示，主要疗效终点结果在各亚组之间基本一致。另外治疗与性别存在交互作用，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液组在女性中的获益似乎更明显。

安全性方面，两组之间总体不良事件及严重程度、不良反应、严重不良事件、不良事件导致的死亡和停药发生率相似，组间无显著性差异，未发生与研究药物相关的死亡事件。

该研究表明，对于发病在48小时以内的AIS患者，即使与已有明确疗效的神经保护剂依达拉奉相比，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液仍具有显著优势，可进一步改善神经功能结局，提升疗效。

三

炎症机制，诱发脑卒中神经损伤的重要“导火索”

曾进胜教授深入讲解了脑卒中的炎症损伤机制。炎症是AIS的潜在治疗靶点，与兴奋性毒性、氧化应激、自由基等靶点并列。

图5. 曾进胜教授

AIS的炎症级联主要有基质金属蛋白酶家族（MMPs）、炎性因子和损伤相关模式分子（DAMP）三条通路：脑卒中可导致神经系统内的星形胶质细胞和小胶质细胞激活，这些细胞可释放出一系列MMPs，MMPs可进一步诱发神经毒性造成神经损伤，同时可提升内皮细胞的通透性，削弱血脑屏障；缺血灶释放大量炎性因子，造成神经损伤和促炎恶性循环；神经元细胞凋亡释放DAMP，激活小胶质细胞促进炎性因子和活性氧（ROS）的释放。以上途径引起炎症因子水平升高且持续存在，可能导致AIS神经损伤加重。

图6. AIS的炎症级联反应

曾进胜教授介绍，人们对AIS后炎症反应的认识激发了大量的临床前和临床研究，以应对急性期的脑神经损伤。研究表明依达拉奉通过清除自由基减少氧化应激，进而部分达到抗炎的效果。而一项关于右莰醇的临床前研究系统综述显示，右莰醇能有效降低脑血管通透性，并显著提升超氧化物歧化酶活性，提升机体抗氧化能力。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液对依达拉奉和右莰醇进行了科学配比，效果优于单一成分，实验证实两药具有协同作用，且药代动力学行为没有影响。

四

依达拉奉和右莰醇协同增效，优势互补，1+1＞2

朱东亚教授介绍了缺血性脑卒中治疗药物的双靶点策略。缺血性脑卒中导致的脑损伤机制非常复杂，目前认为与神经损伤级联反应有关，主要包括谷氨酸兴奋性中毒、氧化应激损伤和免疫炎症损伤。研究发现右莰醇和依达拉奉在对抗神经损伤级联反应方面具有协同作用。

图7. 朱东亚教授

图8. 依达拉奉和右莰醇协同作用机理

谷氨酸兴奋性中毒指由中枢兴奋性神经递质谷氨酸大量释放，突触后受体过度持续活化而导致的神经元死亡过程。谷氨酸是中枢神经系统含量最高、分布最广、作用最强的兴奋性神经递质，在脑卒中缺血状态下，可发生代谢异常，谷氨酸过度释放。神经兴奋性和抑制性之间的动态平衡对于维持脑功能的正常功能具有重要的意义，谷氨酸经脱羧基作用生成的γ-氨基丁酸（GABA）是大脑中主要的抑制性神经递质，γ-氨基丁酸A型受体（GABAA受体）是其内源性受体之一。

研究发现脑卒中后在缺血周围区GABAA受体减少，神经兴奋性增强。右莰醇可激动GABAA受体，对抗谷氨酸兴奋性毒性，促进脑卒中后的抑制性和兴奋性递质平衡。且右莰醇对GABAA受体亚型具有高选择性和高亲和力，效能较为温和，副作用小。

研究表明在脑缺血/再灌注状态下，ROS和活性氮族（RNS）大量生成，打破体内抗氧化物与自由基的平衡，造成氧化应激状态，可能导致细胞中毒和死亡。自由基会攻击胞浆蛋白和细胞核DNA，导致生物膜损伤、蛋白质损伤、核酸损伤、诱导炎症反应。依达拉奉阴离子将带有的 1个电子提供给自由基，达到清除自由基的目的，而右莰醇可抑制炎症因子表达，对抗免疫炎症损伤。

因此，依达拉奉和右莰醇联合使用可以起到协同增效，优势互补的作用，产生1+1＞2的效果。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液以4:1的配比科学配伍了两种成分，脑卒中治疗理论基础坚实。

在会议最后，大会主席王拥军教授总结，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液在2015年全国48家医院启动了验证临床疗效和安全性的III期临床试验，结果证明了这一新的神经保护剂疗效卓越，这是近5年以来神经保护剂的一个巨大进步。希望在未来能有更多的临床医生参与上市后的评价，为中国脑血管病新药发展注入新的活力，为中国脑血病患者带来新的希望！

参考来源：

[1] 《中国脑卒中防治报告》编写组. 《中国脑卒中防治报告2019》概要[J]. 中国脑血管病杂志, 2020, 017(005):272-281.

[2] 《中国卒中报告2019（英文版）》今日发布.[EB/QL] [2020-09-01]

http://wjw.beijing.gov.cn/xwzx_20031/jcdt/202009/t20200901_1994809.html