多瘤种进击，仑伐替尼2020ESMO展现“全能”实力

仑伐替尼闪耀2020ESMO！

欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会是欧洲最具影响力的肿瘤学会议，2020年ESMO年会将于2020年9月18日-22日线上举行，来自全球各地的肿瘤学专家学者云端相聚，分享与交流肿瘤治疗领域的最新研究进展，数千项研究争相亮相。

众多瘤种中，肝癌的负担巨大，2019年的全国癌症报告显示，肝癌位居我国恶性肿瘤发病的第四位，为9.42% [1] 。2018年9月4日，仑伐替尼正式获得国家药品监督管理局批准，用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌（uHCC）患者，多个国家和地区批准其用于uHCC患者的一线治疗，仑伐替尼已成为肝癌领域新锐领军药物。

在这次ESMO大会上关于仑伐替尼入选的研究多达16项，占最大比例的瘤种无疑为HCC，共6篇，此外，还涵盖胆管癌（1篇）、分化型甲状腺癌（DTC）（4篇）、肾细胞癌（RCC）（2篇）、非小细胞肺癌（NSCLC）（1篇）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）（1篇）、骨肉瘤（1篇）在内的多个瘤种。其中来自中国的研究有4篇，3篇是对HCC进行的研究（摘要号：989P、1001P、987P），1篇涉及胆管癌（摘要号：56P）。

HCC领域地位愈加巩固，

联合策略保持快车道！

此次仑伐替尼入选的关于HCC的研究有的正在进行中，有的首次公布结果，涉及到中期、晚期HCC治疗的有效性和安全性，以及标志物的探索，仑伐替尼与抗程序性死亡受体1（PD-1）单抗的联用成为热点。

预测肿瘤对治疗的反应是尚未被满足的重要需求，来自于复旦大学附属中山医院的孙惠川教授团队开展一项研究，招募了15例患者，均可进行疗效评估。2例患者为完全缓解（CR），7例为部分缓解（PR），6例为疾病进展（PD）。质谱流式细胞仪(cyTOF)识别所有主要免疫细胞群，显示PD1 mid KLRG1+Tbet high 效应记忆T细胞表型在联合治疗的应答者（CR或PR，n=9）中显著高于无应答者（n=6）（PD，P<0.05）。这充分证实外周血PD1 mid KLRG1+Tbet high 效应记忆T细胞表型可能是预测仑伐替尼与PD-1抗体联合治疗uHCC患者疗效的生物标志物。（摘要号：1001P）

此外，复旦大学附属中山医院 的沈英皓教授团队特别评估了仑伐替尼联合PD-1抗体治疗晚期HCC相关的肝功能短期变化和肝脏相关不良事件（AEs）的发生。从2018年8月到2020年3月，共有49名患者纳入该研究。

44例（89.8%）患者在4个疗程中出现肝脏相关AEs（33例1级，8例2级，3例3级）。总体患者的白蛋白-胆红素(ALBI)评分从-2.645±0.397（治疗前）变为-2.624±0.5（治疗后）。基线ALBI评级分别为1级和2级的两组患者，治疗前后的肝功能评分有显著性差异（P=0.046），基线1级患者趋向恶化，2级患者趋向好转。PR、CR患者与疾病稳定（SD）、PD患者治疗前后的肝功能评分无显著性差异（P=0.541）。证明该联合方案（仑伐替尼联合PD-1抗体）对肝功能无影响。（摘要号：989P）

一项分析晚期HCC对免疫检查点抑制剂（ICI）的客观缓解率（ORR）的系统评价纳入14项符合条件的临床研究（共1697名患者），使用包括ICIs的联合方案的平均ORR为25.2%（95%CI：23.5-27），而仑伐替尼联合帕博利珠单抗达到最高的ORR（44.8%；95%CI：37.6-52.1），研究提示仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗晚期HCC的效果（ORR）可能优于索拉非尼。（摘要号：1005P）

来自我国北京肿瘤医院沈琳教授团队开展了PD-1抑制剂CS1003联合仑伐替尼一线治疗中国uHCC患者的Ib期研究，在16名可评价疗效的患者中，ORR为37.5%，6例获得PR，缓解持续时间(DOR)在0.03+至4.17+个月之间，中位DOR未达到。7例SD的患者中有6例肿瘤缩小。16例（84.2%）发生治疗相关不良事件（TRAEs）。说明该方案（CS1003联合仑伐替尼）具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，相关的多中心、双盲、随机 III 期试验正在进行中。（NCT03809767，摘要号：987P）

IMMUNIB（AIO-HEP-0218/ass）研究是一项开放标签、单臂的II期研究，评估纳武利尤单抗联合仑伐替尼免疫治疗晚期HCC的安全性和有效性，安全性分析数据在本次大会上公布，从现有数据来看，240 mg的纳武利尤单抗和12 mg或8 mg仑伐替尼联合治疗耐受性良好。（摘要号：988P）

此外，评估仑伐替尼、帕博利珠单抗联合经导管动脉化疗栓塞术（TACE）治疗中期HCC的随机、双盲、III期的LEAP-012研究正在开展，此次大会汇报了研究方案。（摘要号：1016TiP）

胆管癌数据卓越，

破记录成为胆道系统最高ORR，

巩固王者地位！

一项开放标签、单臂、II期临床试验由复旦大学附属中山医院 的周俭教授团队完成，研究评估了特瑞普利单抗、仑伐替尼联合奥沙利铂和吉西他滨（Gemox）化疗对于晚期和不可切除肝内胆管癌（ICC）患者的生存获益，显示ORR为80%（24/30；95%CI：61.4%-92.3%），其中有一个患者达到了CR，疾病控制率（DCR）为93.3%（28/30；95%CI：77.9%-99.2%）。

截止至2020年5月1日，中位随访时间为8.4个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未达到，仍然有16个患者（66.7%）还在接受治疗。43%（13/30）的患者出现3级或更高的AEs。

该研究显示出这种治疗方法对晚期ICC患者良好的治疗前景，80%的ORR破记录成为胆道系统药物治疗的最高ORR，数据异常亮眼！（NCT03951597，摘要号：56P）

分化型甲状腺癌领域安全有效，值得期待

一项国际多中心、II期的单臂研究评估了在仑伐替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RAIR-DTC) 患者中加用帕博利珠单抗的潜在价值，结果发现36%的患者发生3级AEs，没有患者出现4级AEs，没有发生与治疗相关的死亡事件，ORR的初步主要终点为15%，临床获益率（CBR）达到100%， 中位PFS12.6个月，该研究证明了在仑伐替尼基础上加用帕博利珠单抗治疗RAIR-DTC患者可以耐受，且具有较高的CBR和良好的PFS。（摘要号：1917P）

而仑伐替尼和帕博利珠单抗联用治疗转移性未分化甲状腺癌（ATC）或低分化型甲状腺癌（PDTC）患者的回顾性的结果和前瞻性的II期ATLEP试验结果也将公布，总体结果显示仑伐替尼和帕博利珠单抗联合方案安全且有效。（摘要号：1915P）

仑伐替尼治疗RAIR-DTC 在真实世界中表现如何呢？俄罗斯的一项研究给出了答案，研究者对2015年12月至2020年3月接受仑伐替尼治疗时间> 2个月的44例患者进行回顾性分析。数据截止时，其中ECOG 2分的患者占20.5%，35例（79.5%）继续接受治疗，ORR为61.4%，该研究提示仑伐替尼对体能状态不佳的 RAIR-DTC 人群仍然有良好的疗效。（摘要号：1923P）

NSCLC、RCC、HNSCC、骨肉瘤，

各癌种同步击破

如果PD-1/PD-L1 ICI治疗转移性透明细胞RCC以后病情进展，使用仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗会有什么效果？多中心、开放标签的II期试验交出了答卷，研究纳入104例患者中，65%的患者曾经接受过免疫药物或抗血管药物单药或联合治疗，中位随访时间为12.3个月，在第24周，53名患者达到部分缓解，ORR为51%，中位PFS为11.7个月，中位OS尚未达到。可见，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在ICI治疗后依然显示出良好的抗肿瘤活性。（摘要号：710P）

对上述研究进行血清生物标志物分析显示，低基线水平的FGF-21、IL-2RA、IL-18BP和TNFR2水平与仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的晚期RCC患者的客观缓解（OR）或更长的PFS相关。当然由于在小样本中对多个变量进行了检验，结论是有限的，Ⅲ期研究（NCT02811861）会进一步评估。（摘要号：719P）

全球性、随机、双盲、安慰剂对照、2部分、III 期LEAP-006正在进行中，此次大会将报告第1部分的数据，该研究表明仑伐替尼、帕博利珠单抗联合铂类化疗治疗转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌(nSqNSCLC)的安全性和耐受性可接受。（摘要号：1313P）

关于骨肉瘤的一项多中心、开放标签、随机II期研究正在开展中，研究旨在确定异环磷酰胺和依托泊苷方案基础上联合仑伐替尼治疗儿童、青少年和青年复发或难治性骨肉瘤的疗效和安全性。（NCT04154189，摘要号：1668TiP）

仑伐替尼与帕博利珠单抗联用一线治疗复发/转移（R/M）HNSCC患者的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究——LEAP-010试验也将要启动，此次大会报道了该研究的研究方案。（NCT04199104，摘要号：973TiP）

仑伐替尼在HCC领域不断积累更多的临床证据； 在此基础上，对其他瘤种的进击锐气丝毫不减，尤其在联合策略中越来越多的证据显示仑伐替尼是强效基石，真正实现了跨瘤种“繁花似锦”！

参考文献：

[1] 2019年全国癌症报告