随着全球老龄化越来越严重，神经衰退疾病将困扰越来越多的老年群体，因此研发治疗方案刻不容缓，近些年来与帕金森氏病相关的文献也一直呈增长趋势，其中引发更多关注的要数 α-突触核蛋白了。
α-突触核蛋白（α-syn）是一种分子量为 14 kDa 的突触蛋白，以与帕金森氏病等神经退行性疾病相关而被大家熟知。与帕金森氏病有关的 α 突触核蛋白突变促进了可溶性 α-syn 单体向寡聚体中间体的聚集，然后进一步聚集导致 β-折叠结构的不溶性原纤维的形成。
这些不溶性原纤维是在帕金森氏病患者中观察到的路易体的主要成分。然而，研究表明寡聚体中间体才是对神经元细胞发挥最大毒性作用的决定性因子。寡聚体能够以朊病毒样的方式从受感染的神经元扩散到未受影响的神经元，并在整个神经系统中传播1,2。
由于该寡聚体是 α-突触核蛋白聚集体形成的中间产物，所以想要把它分离出来有一定的难度，目前 StressMarq 正在研制三种不同介质诱导的寡聚体，分别是多巴胺，黄芩苷元以及 EGCG 处理的 α-突触核蛋白寡聚体。
其中多巴胺处理的寡聚体已经在去年成功上线，可以应用于 WB、SDS-PAGE、体外检测和活体内检测。EGCG 处理的寡聚体也在今年上线了，让我们来看一下这款产品的独特之处吧。
EGCG 的中文全称是表没食子儿茶素没食子酸酯，是来自绿茶中的一种成分，可以稳定寡聚形式的 α 突触核蛋白。有趣的是，有研究表明 EGCG 促进了无毒寡聚体的形成，并且用重组 α-syn 进行免疫治疗可以改善帕金森氏病转基因小鼠模型的症状3。这些可溶的无毒寡聚体是球形的，通常是无结构的，也无法聚集 α-syn 单体4。
EGCG 如何稳定
α 突触核蛋白的寡聚形式
α-syn 寡聚体中间产物可以通过两种方式被 EGCG 稳定，首先是通过阻止单体聚集成原纤维，其次是通过分解成熟原纤维，重塑其结构。结合使用显微镜和光谱仪，显示 EGCG 可直接结合聚集的 α 突触核蛋白原纤维，导致其 β-折叠结构重塑成较小的无定形蛋白质聚集体。这种重塑的蛋白质失去了聚集 α-syn 单体的能力，并显示出降低的细胞毒性5。
一个 2016 年的研究表明， EGCG 可以通过浓度变化来阻止 α-syn 聚集形成原纤维。有三个不同的实验证明了 EGCG 对 α 突触核蛋白原纤维形成的抑制作用：
使用重组人 α-syn 进行的硫黄素 T 结合试验；
荧光标记的 α-突触核蛋白与包被在微板上的原纤维结合；
还有荧光标记的 α-突触核蛋白与死后帕金森病人组织中聚集的 α-syn 结合6。
另一个 2017 年复旦大学等人的研究使用 1 H NMR 进一步研究了 EGCG 和 α-syn 之间的相互作用。结果表明，成熟原纤维的重塑可能是由于 EGCG 与 α-syn 的 Leu，His，Phe 和 Tyr 残基的相互作用。而阻止非结构化单体聚集成富含 β-折叠的原纤维的原因可能是 EGCG 与单体上 Ile，Phe 和 Tyr 残基的相互作用7。
EGCG 如何影响寡聚体毒性
多项研究表明，由于 EGCG 稳定的寡聚体无法渗透细胞膜，因此对细胞没有毒性。Lorenzen 等人在其 2014 年的发表文献中指出，寡聚体毒性的降低是由于 EGCG 与寡聚体的结合固定了 α-syn 羧基末端的脂质结合区。这导致寡聚体与膜相互作用的能力降低。正是这种膜结合导致细胞透化，这是已知的 α-syn 寡聚体的毒性作用。
出乎意料的是，这项研究未发现其他研究中描述的 EGCG 结合的结构变化8。尽管 EGCG 发挥作用的机制尚不清楚，但由于它是可以穿过血脑屏障的小分子，EGCG 成为治疗帕金森氏病的潜在药物。
EGCG 稳定的重组 α 突触核蛋白寡聚体（SPR-469），在硫黄素 T 分析中显示不会聚集 α 突触核蛋白单体（SPR-321），甚至对聚集有抑制作用。
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参考文献
1. Ingelsson, M. Front Neurosci. 2016; 10:408.
2. Rey, N.L. et al. Acta Neuropathol. 2013; 126:555–573.
3. Bengoa-Vergniory, N. et al. Acta Neuropathol. 2017; 134(6):819-838.
4. Ehrnhoefer, D.E. et al. Nat Struct Mol Biol. 2008; 15(6):558-566.
5. Bieschke, J. et al. PNAS 2010; 107 (17) 7710-7715.
6. Xu, Y. et al. Neurochem Res. 2016; 41(10):2788-2796.
7. Zhao, J. et al. RSC Adv. 2017; 7, 32508-32517.
8. Lorenzen, N. et al. JBC. 2014; 289, 21299-21310.
图文来源：StressMarq
题图来源：站酷海洛
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