近年来，4D生物打印正逐渐兴起，4D生物打印技术是一项将第四维“时间”同3D打印相结合的技术，这项新技术可以模拟天然组织的复杂动态，改善构建组织的功能反应，或用于微创外科手术中。然而，目前的4D生物打印一方面缺乏生物兼容性和多组分材料可打印性，另一方面现阶段4D打印仅用于理论和体外研究，并没有建立出能够适用于4D生物打印产品的应用场景。
近期，来自韩国翰林大学医学院纳米生物再生医学研究所的 Chan Hum Park团队在Biomaterials杂志上发表的“4D-bioprinted silk hydrogels for tissue engineering”一文中，研究人员搭建了一种基于投影式光固化的具有优良生物相容性的4D生物打印系统，并通过使用有限元分析(FEA)模拟来探索复杂结构中可能发生的变化，最终实现了多组分光固化丝素蛋白(SIL-MA)生物墨水模拟气管组织的三维构建，在将其植入受损的兔气管内8周后，植入物与宿主气管自然结合，并在预测部位形成上皮和软骨。该研究内容在组织工程及临床应用场景中具有极大的潜在价值。
现阶段投影式光固化打印多组分材料所用方法通常是通过每层更换墨水料槽来实现的，该方法虽可实现最终打印目的，但耗时过长不利于组织工程的应用；通过使用4D生物打印可实现仅在更换材料组分时进行料槽的转换，最终通过溶胀变形实现目标结构，在实现多组分材料打印需求的同时可在很大程度上减少打印时间（图1）。
图1 普通投影式光固化打印同投影式光固化4D打印之间的比较
首先，研究人员对丝素水凝胶打印条件进行了摸索（表1），然后通过相应的打印条件得到了丝素水凝胶最终的打印效果（图2）。
表1 双层水凝胶的印刷条件
图2 打印效果同打印条件支架的关系
研究人员后续对4D打印出的Sil-MA水凝胶结构的变化过程进行了有限元分析(FEA)模拟验证(图3)，进而确保后续可以通过4D生物打印技术轻松制造更复杂和实用的3D结构。随后，研究人员通过将4D打印结构在纯水和盐水之间进行转换，验证其形状可逆性（图4）。
图3 对4D打印进行有限元分析
图4 4D打印结构在纯水和盐水之间转移时的可逆形变
进一步地，研究人员为了在细胞培养环境中实现4D生物打印，进而测试了4D打印的双层水凝胶结构在盐基溶液中的曲率，并对水凝胶的溶胀率和所产生的弯曲进行了评价（图5）。
图5 适用于4D生物打印条件的细胞培养液的选取
接下来，为了在体外模拟气管组织的异质性，研究人员通过使用投影式光固化技术负载两种细胞进行生物打印，并进一步通过溶胀实现了气管形状的变形，细胞经体外培养4周后仍能保持分布均匀且变化稳定（图6）。
图6 用含细胞的Sil-MA水凝胶进行4D生物打印
最后，研究人员对4D生物打印气管模拟结构构建的功能性气管的临床适用性进行了探究。通过体内实验结果表明，使用投影式光固化打印机的Sil-MA细胞负载水凝胶在体内的生物相容性和组织再生方面表现出了优异的性能，可用于修复高度完整的受损气管。
图7 4D生物打印气管模拟结构的体内实验
综上所述，该研究通过对4D生物打印的Sil-MA水凝胶进行形变研究、有限元仿真、体外实验及体内植入实验，证实了该方法具有良好的形变可控性、可靠性和生物相容性。展望未来，基于细胞成熟的4D生物打印技术，在控制细胞排列、细胞定位等方面具有很大应用潜力，这对于更好地模仿体内组织及结构功能化具有很大的促进作用。4D生物打印技术为生物工程打开了一条新的的渠道，它将作为一个新工具为组织工程和临床应用等方面提供潜在的应用方向。
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