菜鸟变高手：从把握克罗恩病新药治疗的时机和对象做起

IBD专家解读如何识别使用“新武器”获益更大的克罗恩病患者！

克罗恩病（CD）是一种慢性进展性炎症性肠病（IBD），患者疾病严重程度不同，治疗目标的适合的治疗方案也相应不同。2020年3月，维得利珠单抗在中国大陆获批上市。作为目前唯一的肠道选择性生物制剂，维得利珠单抗成为CD和溃疡性结肠炎（UC）治疗的“新武器”，为IBD患者带来了曙光。

为了帮助临床医生更好地寻找对“新武器”获益最大的CD患者和探索“新武器”最佳的治疗时机，本期会议邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院侯晓华教授、朱良如教授和武汉大学中南医院陈敏教授，共同探讨维得利珠单抗如何治疗中重度CD患者，为消化科医生的临床决策提供指导。

图1：专家简介

疾病早期克罗恩病患者，能从“新武器”中更大获益！

首先，朱良如教授以“寻找获益更大的克罗恩病患者”为主题进行了分享，从维得利珠单抗作用机制、重新定义CD整体疾病严重程度定义和探索最适合使用维得利珠单抗的患者类型三个方面进行了详细介绍。

朱良如教授表示，随着IBD治疗领域的发展，目前有多种不同作用机制的药物正在用于IBD的治疗[1]。其中，维得利珠单抗是一种抗-整合素人源化单抗，可特异性抑制T淋巴细胞向肠道炎症组织迁移。与英夫利西单抗、阿达木单抗等全身性系统性作用生物制剂不同，维得利珠单抗是目前唯一的肠道选择性生物制剂，仅在肠道内发挥抗炎作用，不影响其它系统和器官的免疫功能[2-6]。

图2：与其他生物制剂相比，维得利珠单抗是唯一的肠道选择性生物制剂

生物制剂的应用需根据患者的具体情况个体化用药，那么如何评估CD严重程度？朱良如教授介绍，近年来，CD疾病严重程度的定义正在不断发展，已不再局限在依赖于症状的克罗恩病活动指数（CDAI）评分[7]。

中国《炎症性肠病诊治共识意见》指出评估CD患者的疾病严重程度需结合CDAI和内镜下病变的严重程度来评估[8]。16年也有文章认为CD的疾病严重程度定义主要取决于3个方面，即疾病对患者生活的影响、炎症负担和复杂病程和疾病进展，且三个维度之间相互作用，需要进行综合评估[7]。

为何要重新审视CD整体疾病严重程度？朱良如教授指出，这是因为临床实践中忽略了患者生活和长期并发症影响。且初发CD患者症状不明显时已经开始出现了肠道损伤，如果仅仅只评估患者症状可能会失去治疗“机会窗”。为了确定影响CD整体严重程度的关键因素，还同时考虑近期症状体征和长期并发症。2018年，IOIBD挑选了16个反映IBD严重程度最重要的特征，以此来定义CD整体严重程度指数[9]。其中，黏膜病变是CD总体疾病严重性相关的最重要疾病特征。

那么哪些患者更能从维得利珠单抗治疗中获益？朱良如教授表示，多项临床研究数据给出了答案。

VERSIFY研究是一项IIIb期、开放标签、单臂研究，在8个国家/地区的42个IBD中心进行，纳入病史至少3个月的中度至重度活动性成年CD患者，以评估维得利珠单抗治疗CD患者的内镜、全壁愈合和组织学愈合疗效。 研究结果显示，在内镜下中疾病活动度的CD患者中，维得利珠单抗治疗更容易达到内镜缓解（SES-CD≤4）[10]。

图3：内镜下中度CD患者，维得利珠单抗治疗容易达到内镜缓解

其次，研究结果也表明，既往未使用过抗-TNF药物治疗的CD患者中，维得利珠单抗治疗更容易达到内镜缓解[10]。

图4：未使用过抗-TNF药物的CD患者，维得利珠单抗治疗容易达到内镜缓解

此外，研究结果指出，对于病史较短的CD患者，维得利珠单抗治疗后容易达到内镜缓解[10]。

美国VICTORY真实世界研究也得出相似得结论：病史较短的CD患者，维得利珠单抗治疗后获得显著更高的缓解率和愈合率[11]。

图5：VICTORY研究指出，病史较短的CD患者，维得利珠单抗治疗后获得显著更高的缓解率和黏膜愈合率

另一项真实世界队列研究（EVOLVE）比较了维得利珠单抗作为一线生物制剂，用于非复杂疾病表型（非复杂）及有并发症（复杂疾病）CD患者的治疗结果。研究结果显示，与有疾病并发症的复杂疾病患者相比，维得利珠单抗治疗非复杂性CD患者的临床应答率更高[12]。

图6：维得利珠单抗治疗非复杂性CD患者临床应答率更高

综上，朱良如教授认为，未使用过抗-TNFα药物，病史较短且尚未发展出复杂性并发症的CD患者，可能是更适合使用维得利珠单抗治疗的CD患者，治疗获益更大。

选择最佳的时机使用“新武器”

随后，陈敏教授带来了“探索最佳的治疗时机、排序和患者类型”为主题的分享。

随着临床与生物技术的发展，CD一线治疗选择也在不断增加，这使得IBD药物排序的问题变得越来越重要。既往研究显示使用抗-TNFα治疗失败后的CD患者，后续使用其他生物制剂治疗可能导致疗效降低[13,14]。因而初始的治疗方案的选择，会影响未来治疗方案成功的可能性。

那么维得利珠单抗作为一线或非一线生物制剂治疗CD是否有差异呢？

一项GEMINI 2&3的合并事后分析研究对比了维得利珠单抗治疗未经抗-TNF治疗的CD患者与抗-TNF治疗失败CD患者的疗效。 结果显示：未经过抗-TNF治疗的CD患者，接受维得利珠单抗诱导治疗临床缓解率更高、维持治疗结果更好、无激素缓解率更高[15]，维得利珠单抗一线治疗得到肯定。

图7：生物制剂初治CD患者，接受维得利珠单抗维持治疗疗效更好

另一项大型真实世界研究，比较了CD或UC患者一线使用维得利珠单抗治疗失败后二线使用抗-TNF药物，与直接一线使用抗-TNF药物治疗的疗效差异[16]。 研究结果显示，一线维得利珠单抗治疗后接受二线抗-TNF治疗的CD患者，累积临床应答、累积临床缓解和累积持续治疗率方面，与接受一线抗-TNF治疗的CD患者相似。结果证实一线使用维得利珠单抗治疗，不影响后续二线抗-TNF药物的治疗效果。

图8：CD患者一线使用维得利珠单抗，并不影响二线抗-TNFα药物6个月疗效

关于如何找到最适合应用维得利珠单抗治疗的CD患者，陈敏教授为我们介绍了一项预测接受维得利珠单抗治疗CD的获得应答的评分工具[17]。该评分系统基于III期临床研究GEMINI 2和真实世界研究VICTORY的数据进行创建和验证。

该临床疗效预测工具，可以有助于找到接受维得利珠单抗治疗最有可能获得临床应答和缓解的CD患者。

图9：维得利珠单抗治疗CD的疗效预测模型工具

问题解答

会议最后，几位教授解答了现场医生对于CD管理和生物制剂应用方面的疑问。

关于疫情期间，CD患者被迫停用或断用生物制剂有何危害？如何解决？朱良如教授表示，CD患者停药是临床医生在疫情期间面临的一个难题，患者往往病情会加速发展、疾病复发，医生尽量要保证生物制剂的治疗周期，如情况特殊通常通过替代疗法来缓解病情：肠内营养制剂和重启激素诱导治疗。

关于如何早期识别CD，朱良如教授表示，需关注早期症状（腹痛、腹泻、消瘦）、长期营养不良（生长迟缓、贫血）以及肠外病变（年轻肛瘘、肛周脓肿患者）都需要警惕，及早展开内镜、血常规等检查！

陈敏教授表示对于小肠广泛病变合并狭窄的CD患者，首先要分辨是以炎症性狭窄还是以纤维化狭窄为主，如果是炎症性狭窄为主，则应先给予生物制剂等内科药物保守治疗，药物治疗无效，则考虑内镜扩张治疗，甚至是手术治疗；而如果以纤维性狭窄为主，药物治疗通常无效，需要一开始就直接考虑内镜或手术治疗。

侯晓华教授也补充到，小肠、结肠CD，目前来看，水杨酸制剂很难缓解病情、达到黏膜愈合，优先考虑生物制剂。这也提示临床医生要注意根据患者的个体化情况考虑是否使用生物制剂治疗。

本次直播几位教授从自身临床经验出发，结合最新研究结果为我们分享了独特的观点，在场医生互动活跃、收益颇丰，期待接下来更精彩的内容。

参考文献：

1. M Coskun, et al. Trends Pharmacol Sci. 2017;38(2):127-42.

2. 类克（英夫利西单抗）说明书。https://www.xian-janssen.com.cn/sites/default/files/PDF/10fu_jian_zhu_she_yong_ying_fu_li_xi_dan_kang_shuo_ming_shu_-20200218.pdf

3. 修美乐（阿达木单抗）说明书，核准日期：2016年5月10日

4. 欣普尼（戈利木单抗）说明书。https://www.xian-janssen.com.cn/sites/default/files/PDF/9fu_jian_ge_li_mu_dan_kang_zhu_she_ye_shuo_ming_shu_20191217.pdf

5. 喜达诺（乌司奴单抗）说明书。https://www.xian-janssen.com.cn/sites/default/files/PDF/13fu_jian_wu_si_nu_dan_kang_zhu_she_ye_shuo_ming_shu_-_20200311.pdf

6. 安吉优（维得利珠单抗）说明书，核准日期：2020年3月12日

7. L Peyrin-Biroulet, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(3):348-54.e17.

8. 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 中华消化杂志. 2018;38(5):292-311.

9. CA Siegel, et al. Gut. 2018;67(2):244-54.

10. S Danese, et al. Gastroenterology. 2019;157(4):1007-18.e7.

11. D Faleck, et al. J Crohns Colitis. 2018;12(suppl_1):S066.

12. A Yarur, et al. J Crohns Colitis. 2020;14(suppl_1):S360-1.

13. Jean-Frédéric Colombel, et al. Gastroenterology. 2007;132(1):52-65.

14. Brian G Feagan, et al. N Engl J MED. 2016;375(20):1946-60.

15. Bruce E Sands, et al. Inflamm Bowel Dis. 2017;23(1):97-106.

16. Bressler B, et al. UEG Week 2019. P1091.

17. Parambir S Dulai, et al. Gastroenterology. 2018;155(3):687-695.

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