王拥军院长专访：深入解读双抗最新力证——THALES研究

北京时间2020年7月16日凌晨，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）在线发表THALES研究成果，表明替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）在降低30日内复发性卒中或死亡这一复合结局方面优于阿司匹林单药治疗。

《中国医学论坛报》第一时间采访了THALES研究学术指导委员会核心专家、中国区主要研究者（PI），首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授。这一研究与2013年的CHANCE研究有哪些不同，对我国临床实践将产生哪些影响？一起听他深入解读。

图1 THALES研究2020年7月16日发表于《新英格兰医学杂志》

王拥军 教授

国家神经系统疾病临床医学研究中心

国家神经系统疾病医疗质量控制中心

首都医科大学附属北京天坛医院

记者： 首先恭喜您作为THALES研究学术指导委员会核心专家、中国区PI在N Engl J Med 发表重磅研究！2013CHANCE研究发表在N Engl J Med 的消息还在耳畔回响，您又用新的THALES研究再一次刷新大家对于双联抗血小板（以下简称双抗）的认知。您能否先为我们简单介绍一下研究的背景？

王拥军教授： 大家都知道继CHANCE之后缺血性卒中进入了双抗时代，以阿司匹林为基础，再选择一个P2Y12受体拮抗剂，通过双通道（TXA2和P2Y12）双效应（抗血小板和抗炎）的机制发挥作用。那么除外氯吡格雷，其他抗血小板药与阿司匹林联用是否也能取得成功？针对普拉格雷和替格瑞洛两个P2Y12受体拮抗剂，主要设计了2个试验：2016年发表的SOCRATES试验提示单一抗血小板的方案中还没有超过阿司匹林的药物；随后设计的THALES研究基本达到了预先设定的目标，即相比单用阿司匹林，（实验组与对照组）主要终点有所差别，次要终点缺血性卒中复发下降21%，再次为缺血性卒中双抗方案增添了新的力证。

记者： 与CHANCE研究不同，THALES研究选择了30天卒中或死亡作为主要终点事件，结果同样证实了对高危非致残性缺血性脑血管事件（HR-NICE）患者的临床获益，可否为我们再深入解读一下这两个研究的异同点？

王拥军教授： 两个试验均以HR-NICE为研究对象。不同点主要体现在3方面：

第一，入组标准稍微有一些区别。 CHANCE研究选择了NIHSS评分3分以下的患者，而THALES研究选择的是5分以下的患者；高危TIA的标准不同，CHANCE研究是ABCD2评分4分以上，THALES研究是6分以上或伴有50%以上的颅内外动脉狭窄。

第二，双抗药物不同。 CHANCE研究是氯吡格雷+阿司匹林；THALES研究研究是替格瑞洛+阿司匹林。

第三，双抗时程不同。 THALES研究设计的30天可能还是有点长，从研究结果来看，出血风险增加了3.99倍，而CHANCE研究显示双抗21天不增加出血风险。THALES研究有4个国家参与设计，中国、美国、法国和西班牙，虽然我主张21天，但最终还是用了30天的设计方案。目前我们正在做时程分析，看一看1w、2w和3w安全性和有效性的分离点到底在哪里，分离点就是用药的最佳时间。其实POINT试验设计了90天，但在时程分析中我们发现最佳时程就是21天，因此美国指南就一直沿用了21天这个数据。等THALES研究时程分析的结果出来之后，相信会对最佳时长有更明确的回答。

记者： 将CHANCE研究、POINT研究和THALES研究的结论综合起来，对于医生来说，在临床用药决策方面有哪些具体的指导意义？

王拥军教授： Medpagetoday今天发表了一篇相关报道，（原文链接： ）美国休斯敦医学中心的James Grotta教授指出，对临床医生来说，用新方案的证据还稍显不足。主要有两个原因，第一，THALES研究提示替格瑞洛加阿司匹林的方案出血更多；第二，在价格方面，替格瑞洛较氯吡格雷更贵一些。因此，不认为替格瑞洛可以取代氯吡格雷成为首选；另外，这一研究也不是头对头的双抗比较，还是要等待CHANCE2的结论。而今天发表在N Engl J Med的同期述评中，来自英国的Rothwell教授所持观点又与Grotta教授有所不同，不过他同样建议临床医生仍然首选氯吡格雷加阿司匹林。

我的观点基本与Grotta教授一致，目前发表的头对头研究仅有PRINCE研究，但是它是Ⅱ期临床试验，大家都在期待Ⅲ期临床试验CHANCE-2给我们准确答案。目前CHANCE-2进行得非常顺利，已入组2400例患者，按照这一速度有望在年底完成全部入组。

我认为，如果患者对氯吡格雷没有基因抵抗，显然还是应用阿司匹林加氯吡格雷；如果有基因抵抗，阿司匹林加替格瑞洛可能是一种选择，但是目前证据还不太充分。我预测未来THALES研究定会写入指南，但可能不会是最高级别的推荐。

记者： 在抗血小板领域，您一直走在临床研究的前沿，可否分享一下国家神经系统疾病临床医学研究中心（以下简称国家中心）未来的蓝图和构想？

王拥军教授： 目前国家中心正在制定“十四五”规划，我们的梦想是未来5年国家中心成为世界上脑血管病领域最大的循证医学中心，有更多临床研究证据来自中国。作为主要作者和共同作者，我们已有7篇文章发表在N Engl J Med。未来国家中心的研究将主要聚焦在以下3个方面：

首先在抗血小板领域，除了CHANCE-2研究，INSURE研究也正在进行，主要验证中国特有的抗血小板药物吲哚布芬的有效性；另外，国家中心也正在研发新型的抗血小板药，有望在明年进入Ⅰ期临床。

其次，再灌注治疗方面将会取得重大突破，大家都知道目前静脉溶栓临床上仅有组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）一种选择，虽然替奈普酶（TNK）的证据在增加，但强度都不够，我们设计的TNK的4个大型Ⅲ期临床试验即将同步启动，希望中国能够一次性把TNK的事情说清楚，国际上就不需要再做其他证据了。

另外，心源性卒中目前是青年卒中的重要原因之一，国家中心今年6月1日刚刚成立了神经心脏中心，正在进行心源性卒中原创设备的研发，书写中国原创的循证医学证据。

以上这些都是国家中心未来5年重点布局的方向，中国定将成为世界脑血管病领域循证医学的“中心”，期待我们的梦想尽快实 现！

采访时间：2020年7月16日

采访整理：中国医学论坛报记者张丽媛

审阅：王拥军教授，李子孝副教授，潘岳松副教授，谢雪微主治医师