达格列净点燃心衰患者新希望。
近日，欧洲心脏病学会心衰协会发布立场声明——《SGLT-2抑制剂在心力衰竭中的作用：不仅仅是血糖控制》[1]。文章对近年来的相关临床试验证据进行总结与讨论，并在2019版本的基础上进行了更新。为此，《医学界心血管频道》特邀来自北京医院心血管内科主任杨杰孚教授对该立场声明进行解读，以飨读者。
心衰（Heart Failure，HF）是一种临床常见疾病，尽管近年来治疗手段有所进步，但心衰仍面临着预后不佳的窘境。
过去10年中，钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂（SGLT-2i）在2型糖尿病（T2DM）患者中开展了多个心血管结局研究，揭示了三种SGLT-2i（达格列净，恩格列净和卡格列净）可以有效减少T2DM患者的心衰住院风险。其中，达格列净率先开启了SGLT-2i在非糖尿病心衰人群的获益探索，结果令人振奋！
DAPA-HF是一项具有里程碑意义的期临床试验，是首个在慢性射血分数降低的心衰（HFrEF）成人患者中评估SGLT-2i预后的临床研究。
研究结果的震撼发布预示着，达格列净成为目前唯一证实在伴或不伴T2DM的HFrEF患者中均可以降低心血管死亡或心衰恶化风险的SGLT-2i。这一重大突破奠定了达格列净在心衰治疗中重要地位。
01
SGLT-2i
心衰获益的生物学机制及作用
目前，达格列净等SGLT-2i实现心脏获益的机制引发了学术热议可能的机制主要有如下几种。
0 1
降低心脏前、后负荷，防止肾功能恶化，预防心衰：SGLT-2i可改善血流动力学效应，降低心脏前、后负荷。研究表明[2]，SGLT-2i可通过减少机体间质液体防止血浆容量消耗和随之而来的低灌注，而且SGLT-2i可通过防止肾功能恶化，对预防心衰产生积极影响。
此外，与利尿剂相比，SGLT-2i还具有极少诱发电解质紊乱、神经激素激活和肾功能下降的优点[3]。
0 2
改善能量代谢：SGLT-2i可能对心肌能量代谢产生直接影响，并降低心肌氧化应激[4]。
0 3
改善心肌重构：T2DM和冠心病患者的心室重构也有益处，SGLT-2i的一项研究表明，接受6个月的治疗后，SGLT-2i组患者左室质量指数降低，舒张功能得到改善[5]。
在DAPA-LVH试验中，达格列净可显著降低T2DM患者的左心室质量，表明有逆转左心室重构的可能[6]。
0 4
抑制钠氢交换器（NHE-1）活性，减少细胞钙超载：NHE-1活性在T2DM和心衰患者中增强。SGLT-2i可通过抑制NHE-1受体，保护心脏免受有毒的细胞内钙超载[7]。
此外，抗心脏纤维化作用、改善脂肪因子分泌平衡、改善内皮功能、血压、中央脉压和动脉硬化等作用也是SGLT-2i潜在的抗心衰机制[8-11]。
0 2
达格列净，
目前唯一成功跨界心衰治疗的SGLT-2i
DAPA-HF是首个评估达格列净对HFrEF患者（无论是否患有T2DM）疗效的研究，其结果为达格列净治疗HFrEF患者提供了强有力的依据。
DAPA-HF研究纳入的4744名HFrEF患者，无论实验组还是对照组，都已经接受指南推荐心衰药物标准治疗[即94%的患者接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素-1受体阻滞剂（ARB）或沙库巴曲/缬沙坦治疗、96%使用β受体阻滞剂、71%使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）][12]。
研究发现，在标准治疗的基础上，服用10 mg/天达格列净，显著降低心血管死亡或心衰恶化（心衰住院治疗或心衰紧急急诊就诊）的风险26%[危险比（HR）0.74；95%可信区间（CI）0.65至0.85，P=0.00001]，每治疗21个患者可以减少1次终点事件；降低心血管死亡风险18%（HR 0.82；95%CI 0.69-0.98）；降低全因死亡风险17%（HR 0.83；95% CI 0.71-0.97）。
DAPA-HF研究-堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）的评估结果显示，接受达格列净治疗8个月的患者，临床相关的生活质量显著改善。而且对严重的心衰患者同样有效。在伴或不伴T2DM的患者中，达格列净均可以有效改善心衰症状，提高心衰患者的生活质量。
DAPA-HF研究背景治疗分析显示，达格列净无论是否联用利尿剂，均可使HFrEF患者获益。在联合应用达格列净与利尿剂的患者中，利尿剂使用剂量有降低的趋势，且不论联用利尿剂的剂量如何，达格列净均可使患者获益，同时保证了良好的安全性和耐受性。
DAPA-HF研究-门诊心衰患者分析显示，达格列净可以显著改善门诊心衰恶化患者的复合终点26%（HR 0.74；95%CI 0.65-0.85），降低心衰门诊强化治疗率26%（HR 0.74；95%CI 0.63-0.87），为门诊心衰患者带来显著获益。
DAPA-HF研究结果的问世，有力证明达格列净是目前唯一成功跨界HFrEF治疗的SGLT-2i。达格列净在HFpEF患者中的DELIVER研究也在进行中，期待相关临床研究结果的出炉，为心衰防治带来更多惊喜和希望。
专家简介
杨杰孚教授
从事临床工作30多年，具有丰富的临床工作经验，尤其擅长心律失常、心力衰竭、复杂心血管疾病的防治及老年植入器械手术及管理等。 享 受国务院政府津贴，长期担任党和国家重要领导人医疗保健工作，是中央保健委员会专家组成员、获中央保健委突出贡献奖、中国医师奖及其它奖项共 10余项。
主要学术任职：中华医学会心血管病分会副主任委员；中华医学会心电生理和起搏分会副主委,药物治疗组组长；中国医师学会心血管病分会常委；中国老年保健研究会老年心血管病分会副会长。
主要杂志任任职：中国介入心脏病杂志副主编；中华心血管病杂志编委及中华心律失常杂志编委等主持制定“2014及2018中国心衰诊断与治疗指南”，参与全国高等院校教材编写。主编 心脏病药物治疗学及心脏急诊等专著6部；国内外发表学术论文100多篇。
参考文献：
[1].Seferovic PM, Fragasso G, Petrie M, Mullens W, Ferrari R, Thum T, Bauersachs J, Anker SD, Ray R, Cavusoglu Y et al: Sodium glucose co-transporter-2 inhibitors in heart failure: beyond glycaemic control. The Position Paper of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. European journal of heart failure 2020.
[2].Hallow KM, Helmlinger G, Greasley PJ, McMurray JJV, Boulton DW: Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization? A differential volume regulation hypothesis. Diabetes, obesity & metabolism 2018, 20(3):479-487.
[3].Yurista SR, Sillje HHW, van Goor H, Hillebrands JL, Heerspink HJL, de Menezes Montenegro L, Oberdorf-Maass SU, de Boer RA, Westenbrink BD: Effects of Sodium-Glucose Co-transporter 2 Inhibition with Empaglifozin on Renal Structure and Function in Non-diabetic Rats with Left Ventricular Dysfunction After Myocardial Infarction. Cardiovascular drugs and therapy 2020, 34(3):311-321.
[4].Li C, Zhang J, Xue M, Li X, Han F, Liu X, Xu L, Lu Y, Cheng Y, Li T et al: SGLT2 inhibition with empagliflozin attenuates myocardial oxidative stress and fibrosis in diabetic mice heart. Cardiovascular diabetology 2019, 18(1):15.
[5].Verma S, Mazer CD, Yan AT, Mason T, Garg V, Teoh H, Zuo F, Quan A, Farkouh ME, Fitchett DH et al: Effect of Empagliflozin on Left Ventricular Mass in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disease: The EMPA-HEART CardioLink-6 Randomized Clinical Trial. Circulation 2019, 140(21):1693-1702.
[6].Brown AJM, Lang C, McCrimmon R, Struthers A: Does dapagliflozin regress left ventricular hypertrophy in patients with type 2 diabetes? A prospective, double-blind, randomised, placebo-controlled study. BMC cardiovascular disorders 2017, 17(1):229.
[7].Iborra-Egea O, Santiago-Vacas E, Yurista SR, Lupon J, Packer M, Heymans S, Zannad F, Butler J, Pascual-Figal D, Lax A et al: Unraveling the Molecular Mechanism of Action of Empagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction With or Without Diabetes. JACC Basic to translational science 2019, 4(7):831-840.
[8].Pabel S, Wagner S, Bollenberg H, Bengel P, Kovacs A, Schach C, Tirilomis P, Mustroph J, Renner A, Gummert J et al: Empagliflozin directly improves diastolic function in human heart failure. European journal of heart failure 2018, 20(12):1690-1700.
[9].Packer M: Do sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors prevent heart failure with a preserved ejection fraction by counterbalancing the effects of leptin? A novel hypothesis. Diabetes, obesity & metabolism 2018, 20(6):1361-1366.
[10].Shigiyama F, Kumashiro N, Miyagi M, Ikehara K, Kanda E, Uchino H, Hirose T: Effectiveness of dapagliflozin on vascular endothelial function and glycemic control in patients with early-stage type 2 diabetes mellitus: DEFENCE study. Cardiovascular diabetology 2017, 16(1):84.
[11].Chilton R, Tikkanen I, Cannon CP, Crowe S, Woerle HJ, Broedl UC, Johansen OE: Effects of empagliflozin on blood pressure and markers of arterial stiffness and vascular resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetes, obesity & metabolism 2015, 17(12):1180-1193.
[12].McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. The New England journal of medicine. 2019;381(21):1995-2008.
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