治愈时代下的实践论道：探讨HER2阳性早期乳腺癌治疗策略

双靶治疗带领HER2 阳性早期乳腺癌走向治愈时代，抗体偶联药物恩美曲妥珠单抗的出现又为术后未获病理完全缓解的患者带来了福音。

曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶方案的出现，推动HER2阳性早期乳腺癌进入治愈时代。研究表明对于HER2阳性早期乳腺癌患者，双靶新辅助治疗可以显著提升病理完全缓解（pCR）率，双靶联合化疗用于高复发风险患者的辅助治疗，可显著降低复发和死亡风险。而对于双靶新辅助治疗后未获得pCR的患者，抗体偶联药物（ADC）恩美曲妥珠单抗（T-DM1）可以有效降低复发风险，为HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗提供了新的选择。

6月6日，以“愈她，源自预见”为主题的“中国乳腺癌精准诊疗云峰会”成功召开，来自国内外的多位大咖在线论道，共同探讨乳腺癌的治疗进展与热点话题。在“治愈时代下的实践论道”环节，中山大学附属第一医院的单臻教授分享了一例HER2阳性早期乳腺癌病例，广东省人民医院廖宁教授、广东省中医院陈前军教授，天津医科大学肿瘤医院刘红教授、复旦大学肿瘤医院裘佳佳教授、中国医科大学附属第一医院滕月娥教授、四川大学华西医院魏兵教授和北京协和医院朱铁楠教授围绕该病例展开了热烈讨论，为观众奉献了一场精彩的多学科学术交流会。

HER2阳性早期乳腺癌病例介绍

患者为43岁女性，因发现右乳肿块20余天就诊。体检发现患者右乳距乳头1cm可及一大小约3.0 cm * 3.0 cm肿物，右侧腋窝可及一枚直径约1.5 cm活动淋巴结。患者已婚已育，未绝经。否认家族遗传病史及精神病史。右乳肿块及右腋窝淋巴结穿刺病理结果显示右乳浸润性导管癌，淋巴结内见癌转移。免疫组化结果提示为Luminal B（HER2阳性）型。

患者首先接受了6个疗程的TCbHP（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）新辅助治疗，新辅助治疗结束后接受了右乳改良根治术。影像学评估结果显示，患者治疗后肿瘤和腋窝淋巴结均缩小。术后病理提示乳腺浸润性导管癌（WHO Ⅱ级）伴淋巴结转移性癌，MP评分2级，没有达到pCR。

患者术后接受了T-DM1强化辅助治疗，卵巢功能抑制（OFS）联合芳香化酶抑制剂（AI）内分泌治疗和放疗。在使用T-DM1治疗的早期阶段，患者血小板计数进行性下降，在治疗第8天降到最低值（75×109/L）。在未介入处理的情况下，患者血小板出现回升，最后自行恢复。

图3. T-DM1治疗安全性管理

多学科讨论：HER2阳性早期乳腺癌治疗策略

在廖宁教授主持下，来自乳腺科、肿瘤科、血液科和病理科的六位专家就以上病例展开了多学科讨论，回答了早期乳腺癌新辅助和辅助治疗策略以及ADC药物使用相关热点问题。

Q1．患者是否需要进行新辅助治疗？新辅助治疗方案如何选择？

刘红教授：新辅助治疗最初的目的是将不可手术的肿瘤转化为可手术，而现在乳腺癌新辅助治疗的适应证不再仅仅依据临床分期，而应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿进行个体化治疗。本例患者虽然一开始就具备手术指征，肿瘤大小约3.0 cm * 3.0 cm，没有提到保乳需求，但是分子分型为HER2阳性，研究表明HER2阳性乳腺癌对于新辅助治疗具有良好的反应性，因此该患者应该进行新辅助治疗。

关于新辅助治疗方案的选择，在“妥妥双靶”充分的循证医学支持下，对于HER2阳性乳腺癌患者，首选化疗联合双靶方案。在化疗药物的配伍方面，《2020中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）诊疗指南》将TCbHP方案和THP（多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）均作为Ⅰ级推荐，因此该病例选择TCbHP方案可行。

Q2．2020版新辅助术后病理共识要点？MP与RCB评估系统的优缺点？

魏兵教授：《乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识（2020版）》有以下几个要点：

• 第一是进一步强调了规范化病理诊断的重要性，建立了乳腺癌新辅助治疗后乳腺标本取材流程，并规范了病理报告的格式和内容；

• 第二是将乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性定义为pCR，特别强调新辅助治疗后仅残余乳腺脉管内肿瘤或仅淋巴结内残余游离肿瘤细胞均不能诊断pCR；

• 第三是希望临床医生在肿瘤精准定位上给予更多的帮助，包括原发病灶和阳性淋巴结，体现了多学科合作的需求。

新辅助治疗常用的病理评估系统包括Miller-Payne（MP）系统、RCB系统等。国内病理界常用MP系统，其最大的优点是容易操作，但是缺点在于只能评估乳腺原发病灶，不能同时评估淋巴结；RCB评估系统最大的优势在于可以同时评估原发病灶和淋巴结，并且对于不同亚型乳腺癌也有很好的评估功能，相对来说RCB评估系统更加规范，缺点在于其对病理诊断平台的要求更高。

Q3．此患者术后MP评分2级，辅助治疗方案如何选择？

滕月娥教授：该患者为三阳乳腺癌患者（ER+、PR+、HER2+），根据临床经验，三阳乳腺癌患者新辅助靶向治疗后pCR率不高。本病例患者术后病理评估淋巴结阳性，MP评分2级，没有达到pCR，仍然存在复发风险。对于这类患者，KATHERINE研究显示使用术后进一步强化辅助治疗可以改善其预后，且新辅助治疗无论使用单靶还是双靶方案，对3年无浸润性疾病生存率（iDFS）无影响。因此，对这例患者，在双靶新辅助治疗后未达到pCR，建议术后给予T-DM1强化治疗，目的是改善生存，争取治愈。

关于内分泌治疗，对于三阳乳腺癌患者，建议采用内分泌和靶向治疗双重阻断。该患者ER、PR表达只有15%，可以选择他莫昔芬进行内分泌治疗。此外，根据新辅助治疗前分期，患者应该接受胸壁和锁骨区放疗。

廖宁教授：部分对抗HER2治疗反应性良好的患者在接受6个疗程化疗联合双靶新辅助治疗后，肿瘤可以缩小到几毫米，接近影像学完全缓解。而该患者基线肿瘤大小为2.5 cm * 2.4 cm，在接受6个疗程的TCbHP新辅助治疗后，术前肿瘤仍然有1.3 cm * 1 cm，退缩速度较慢。对这类患者，T-DM1强化治疗无疑是最佳选择。

Q4．如果患者术后病理评估为pCR，辅助治疗方案如何选择？

陈前军教授：从中医角度，新辅助治疗是一个“标本兼治”的模式，治标是指局部控制，而治本是指系统控制。pCR是局部控制常用的指标，而系统控制的常用指标是无病生存期（DFS）、总生存期（OS）。如果患者术后达到了pCR，意味着治标完成，但是并不一定治本成功。一项荟萃分析显示，对于达到pCR的患者，双靶辅助治疗较单靶显著降低复发率。因此，即使患者术后病理评估为pCR，仍然推荐双靶辅助治疗。

Q5．ADC药物的护理与既往单抗类药物有何不同？

裘佳佳教授：在患者使用ADC药物时，首先要注意输注反应。T-DM1的输注反应大多为非重症，在短期内可以得到缓解。但是对于首次输注T-DM1的患者，要特别注意缓慢静脉滴注，一般在90分钟左右滴注完成，并在输注结束后观察90分钟。对于既往输注T-DM1耐受良好的患者，一般在30分钟左右完成滴注，但同时也建议在输注结束后观察30分钟。如果患者在输液过程中出现非重症输注反应，可以减缓滴速。如果出现严重的输注反应，建议先中断治疗。另外T-DM1输注前准备也需要护理人员特别关注，护理人员需要仔细核查药物、溶媒、配制和保存，保证患者接受了正确的治疗。

此外，对于使用T-DM1的患者，要进行全程的教育和管理，在使用前告知患者药物信息和可能的不良反应，在使用时告知患者静脉通路选择和静脉保护注意事项，在使用过程中密切观察患者病情变化和生命体征，在治疗结束后提醒患者观察不良反应，告知其主动向医护人员报告不良反应。帮助患者养成了解治疗相关客观指标的习惯（如血小板计数）。加强对患者系统教育和全程管理，希望能够减少碎片式的护理，保证患者教育的连贯性。

Q6．ADC药物引起的血小板计数减少的处理原则？

朱铁楠教授：T-DM1引起的血小板计数减少可以预期，国内外报道显示，基线血小板减少的人群、亚洲人群在接受T-DM1治疗后血小板减少发生率较高，亚洲人群的发生率约为30%~50%。但是T-DM1引起的血小板计数减少一般为1~2度，现有相关安全性报道表明T-DM1引起的血小板计数减少大多数不伴有严重的出血事件，因此不必过度担心。可以看到本病例患者在治疗过程中血小板计数自行恢复，没有影响治疗方案。

对于极少数的重度血小板减少患者，出现严重出血时可以使用血小板输注，血小板低于10000/μL时也可以使用预防性血小板输注。特殊情况下也可以使用促血小板生成药物，如白介素-11、血小板生成素等。

对于在T-DM1第一个疗程出现3~4度血小板减少的患者，如果在第二疗程预期给药时间恢复到1度血小板较少或正常，那么不需要减量；如果第二、第三疗程都没有恢复到1度血小板较少或正常，那么建议给药剂量需要下调一个量级。对于给药剂量非常重要的患者，可以提前给予升血小板药物治疗，让患者可以使用足疗程、足剂量的T-DM1治疗。

小 结

在“妥妥双靶”充分的循证医学证据之下，对于HER2阳性早期乳腺癌患者，无论是新辅助还是辅助治疗，双靶都占据了重要地位。而对于术后未获pCR的患者，ADC药物T-DM1辅助治疗可以有效降低复发风险。此外，在HER2阳性早期乳腺癌的全程管理中，需要内科、外科、病理科和护理团队等多学科合作，共同为患者制定个体化的治疗策略。