目前，不少国家的新冠疫情都已经得到了控制，人类看似已经进入了和新冠肺炎搏斗的后半程。不过，很多研究人员表示，我们和新冠病毒很有可能会长期共存，比较关注新闻的朋友们大概也会常听到“疫情防控常态化”这个词。
因此，搞清楚新冠病毒本身的特点和疾病的临床特征仍然是研究的重点，对后续阻止新冠肺炎再次爆发是非常有意义的。
在上周的《自然》杂志上[1]，复旦大学附属上海市公共卫生临床中心、上海血液学研究所和复旦大学上海医学院分子病毒实验室等机构的研究人员发表了他们的研究结果。
图片来自：pixabay.com
通过对326例确诊病例的临床、分子和免疫学数据的分析，研究人员发现，患者感染的病毒主要来自两个不同的谱系，有过华南海鲜市场接触史的患者的病毒全部集中在一个谱系中，表明新冠疫情的传播源头并不局限于华南海鲜市场。不过，两个谱系的病毒的毒力和引起的临床反应是相似的。
从临床和免疫学方面来看，患者基本都会出现淋巴细胞明显减少和个别炎性因子的增加，疾病发展严重程度的决定因素主要是患者年龄、基础疾病、淋巴细胞减少和相关的细胞因子风暴。
在疫情在武汉爆发时，虽然研究人员普遍认为它和当地的华南海鲜市场有密切关联，但根据已有的研究来看，最初一批的患者中，有很多都没有接触过海鲜市场，因此病毒的来源并不唯一一直是很多研究人员怀疑的。
除了来源外，病毒的进化和它与宿主的相互作用也还有一些问题没有被阐明。比如，在疾病传播过程中，病毒的基因组也随之进化，进化后的病毒毒力有没有发生明显的改变呢？还有，虽然大多数新冠感染患者都属于轻症，但也有少部分病情危重，决定这种差异和临床结局的因素都有什么？
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这些问题都还没有确切的答案。因此，研究人员对上海地区收治的326例患者进行了系统的分析，包括病毒基因组、感染过程中关键的免疫学因素变化，描述了与预后和流行病学特征相关的因素。
326例患者被分为4种感染类型，其中5例是无症状感染者，没有出现明显的发热和呼吸道症状；293例是轻症患者；12例是重症患者，在24-48小时内出现呼吸困难和肺部毛玻璃样混浊扩大的症状；16例是危重症患者，出现急性呼吸窘迫综合征，需要机械通气或ECMO。
研究人员一共提取了112份痰液和口咽拭子样本进行了测序，和第一例武汉患者的病毒基因组相比，在9个蛋白编码区中共鉴定出了66个同义突变和103个非同义突变。这些病例中的病毒基因组变异和全球流感序列数据库（GISAID）的数据是相似的。
接下来，研究人员使用94个病例的病毒基因组和GISAID数据库中221个新冠病毒序列进行了分析对比。221个病毒序列分属于2个分支，主要区别在于2个连锁变异。这次研究涉及到的病例感染的病毒在2个分支中都有发现，其中6例与华南海鲜市场有明确接触史的病例感染的病毒都属于第一个分支，而同一时期诊断的3例未接触的病例都属于第二个分支。
系统进化分析，红色为上海病例，紫色为武汉病例，蓝色为中国其他城市病例，绿色为其他国家病例
感染不同分支病毒的患者在疾病严重程度、淋巴细胞计数、CD3+T细胞计数、C反应蛋白和病毒脱落时间上都没有明显差异。因此，尽管这2种病毒的基因组序列存在差异，但它们的致病作用是相似的。
研究人员进一步分析了患者的免疫和生化参数，发现患者的一个显著特征是进行性淋巴细胞减少，尤其是在重症和危重症患者中。其中CD3+T细胞受影响最显著，和它变化趋势差不多的还有CD4+T和CD8+T细胞。在发病后第7、8、11、14-18、22-25、28和29天呈阶梯式减少。即使是在无症状和轻症患者中，3类T细胞也有这样的变化。
不同的是CD16+和CD56+NK细胞，以及CD19+B细胞，它们在危重症患者中有显著减少，但在其他3类患者中没有明显变化。
在入院和治疗过程中，研究人员共检查了患者的11种细胞因子水平变化，其中白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）的变化最为显著，危重症患者和非危重症患者IL-6和IL-8的波动模式也有很明显的差别，另外，二者的水平和和淋巴细胞计数呈负相关。
IL-6和IL-8在无症状/轻症患者（红）、重症患者（紫）和危重症患者（绿）中的变化
研究人员还发现，有基础疾病的患者，感染新冠病毒后进展为重症和危重症的风险也明显更高。单变量分析表明，年龄、淋巴细胞减少、基础疾病和性别是与感染后严重程度相关的独立因素，多变量分析则表明，年龄和淋巴细胞减少是两个主要因素。
总的来说，研究表明，患者的不良临床结局与CD3+T细胞的减少和细胞因子，如IL-6和IL-8的增加有关。另外，病毒的基因组进化是稳定的，来自同一个“祖先”的两个谱系的病毒在临床表现和传播性方面没有重大差异。
这项研究为病毒和宿主的各个因素在疾病发展中发挥的作用进行了揭示，并且强调了早起干预在治疗中的重要性。
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