精准医学领域团体标准来袭！产前遗传学诊断拷贝数变异和纯合区域数据分析解读及报告规范团体标准专项培训会圆满落幕

风里雨里，我都在这里守候着你

精准医学领域团体标准来袭！

产前遗传学诊断拷贝数变异和纯合区域数据分析解读及报告规范团体标准专项培训会圆满落幕

团体标准发布

近年来，染色体微阵列分析和基于下一代测序的基因组拷贝数变异测序技术在产前诊断、儿科、辅助生殖等多个医学领域广泛应用，为临床提供了更丰富、更精准的遗传检测手段。虽然国内外针对这些技术的临床应用出台了相关指南及专家共识，但各国对这些技术检测结果的报告建议不尽相同。

目前国内对CMA/CNV-seq的产前应用已有专家共识，但针对具体操作过程中诸如知情告知的细节、数据分析的流程、结果的解读、报告的撰写及遗传咨询等方面均亟需细化。为规范、推进我国产前遗传学诊断拷贝数变异（CNV）和纯合状态（ROH）的数据分析解读及报告流程，提升产前遗传学诊断及咨询的水平，由广东省妇幼保健院等相关单位起草的《产前遗传学诊断拷贝数变异和纯合区域数据分析解读及报告规范》团体标准于2020年5月16日正式发布。

团体标准标准专项培训会圆满落幕

为推进上述团体标准在业内的普及，促进相关专家共识在产前遗传学诊断领域的推广，由广东省精准医学应用学会主办、广东省妇幼保健院承办的的“产前遗传学诊断拷贝数变异和纯合区域数据分析解读及报告规范”团体标准专项培训会于2020年5月16日通过线上直播正式举行。广东省精准医学应用学会孙炳刚常务副会长、卫生部湖南-中国遗传医学中心邬玲仟主任、广东省妇幼保健院医学遗传中心尹爱华主任等出席会议并做团体标准发布会致辞。

尹爱华主任致辞

邬玲仟教授致辞

孙炳刚常务副会长致辞

团体标准制作历程回顾

来自全世界各地，包括港澳台、美国、英国等国内外专业人士共9342人次上线收看本次培训会，总观看时长近30万分钟，人均观看97分钟，充分证明了《产前遗传学诊断拷贝数变异和纯合区域数据分析解读及报告规范》是业界专业人士翘首以盼、众望所归的团体标准，具有重要的指导意义和现实价值。

///

邬玲仟

产前CNV与ROH诊断的临床意义与局限性

卫生部湖南-中国遗传医学中心邬玲仟主任首先简明扼要讲解基因组变异中序列变异和结构变异的概念，并详细阐述结构变异CNV的致病机制，以及目前关于纯合区域的描述LOH、AOH、ROH、LCSH专业用语区别，深入浅出的讲述了纯合区域ROH的临床意义、报告标准以及ROH的发生机制。邬教授重点结合产前中碰到的ROH病例，对ROH的发生机制及进一步产前检测及咨询作出指导和建议。着重强调产前中 “LCSH的小区域与UPD相关（≥5Mb）”；“不是所有的UPD事件都能形成LCSH”；“对于UPD检测推荐trio-analysis”等需注意的情况。最后邬教授通过产前诊断中两个检出的ROH病例，并结合全外显子组测序进一步寻找致病变异，经家系共分离等最终明确遗传学病因，确诊为罕见常染色体隐性遗传病，这也为同行工作者提供“CNV-Seq结合外显子组测序”的产前诊断策略。

尹爱华

产前CNV/ROH临床应用存在的

问题及规范化的必要性

广东省妇幼保健院医学遗传中心尹爱华主任重点围绕“产前诊断CNV/ROH的临床背景转变”“CNV/ROH的特殊性及复杂性”“CNV/ROH检查及报告规范化的必要性”“对于非明确致病的产前ROH及VUS的建议”四大方面循序渐进地细致阐述。通过出生缺陷发生率及其病因学占比、已发表的产前大样本数据以及国内外颁布的指南等指出，CNV检测适应症已从超声结构异常到其他适应症拓宽的重大转变，同时指出目前 CNV/ROH 检测方法的多元性和可及性变化。尹爱华主任通过结合产前实际典型病例，层层递进，分别从“严重致死致残性CNV”、“严重致残ROH”、“致病性 CNV 存在外显率不全带来的产前咨询挑战”、“延迟发病或者成人发病的致病性CNV”、“胎儿新发CNV遇上同源染色体单基因疾病携带”等对产前中CNV/ROH检测的特殊性及复杂性由点到面的进行系统性诠释，从细节上呼吁CNV/ROH检查及报告规范的重要性和必要性，并分别对ROH、VUS的报告作出原则性及指导性建议（如 “VUS不等于不致病，不可一刀切”、“建立长效随访机制”等等），广大产前同行受益匪浅。

章钧

产前CNV/ROH临床应用前、

应用中的质控及报告发放后的随访

中山大学附属第三医院产前诊断中心章钧博士分别从检测前临床质控及实验室质控、检测中实验及分析质控、检测后质控对产前CNV及ROH检测及报告的质控进行系统性讲述。阐述了CNV检测的适用征以及在CNV检测非最佳使用情况（存在特定疾病指征时）下检测方法的选择建议，并对不同CNV应用平台的技术优势和局限性进行一一讲解。明确指出各实验室和检测中心应建立本地SOP，严格执行室内、室间质控要求，尤其是项目开展前平台性能验证的重要性。对于产前诊断的标本质量应注意标本选择，母源细胞污染等。对于数据与结果的实验及遗传学质控各实验室应做到根据设定的判断标准识别CNV/ROH ，并不断完善本地评估标准。此外还应特别注意致病结果应结合其他方法复核及家族验证，不明确结果进行家系验证等，以确保CNV/ROH检测的准确性和可靠性。

刘维强

Clingen对CNV的评分系统应用注意事项

广州医科大学附属第三医院妇产科研究所实验部副研究员刘维强博士系统介绍ACMG/ClinGen关于CNV的临床应用共识中ClinGen CNV Pathogenicity Calculator网站打分的应用，结合相关代表性实战病例，分别从基因组内容、评价编码蛋白基因数量、是否包含明确的HI/TS基因或良性基因/区域、利用文献、数据库对基因/区域进行详细评估、评估当前病例的遗传模式/家族等方面，对常见的问题如“胎儿CNV的致病性评估能用儿童或成人的数据信息吗”、“胎儿无表型，对CNV的评级是否应该下调”、“嵌合CNV因其复杂性，不一定导致表型，评级VOUS？”、“如何查询蛋白编码基因、基因数量及已知的重要功能元件”、“什么是已知的HI/TS基因或区域，如何查询”等等作出全面性讲解和一一答疑。刘维强博士特别强调了对于产前/产后CNV的解读与分类的原则应一致，我们应仅对CNV本身的致病性与否进行评分，不能因为产前胎儿的表型局限，或外显率不全、表现度差异等原因将分类为致病的变异下调为临床意义不明等注意事项。

李茹

CNV的分析和报告流程

广州市妇女儿童医疗中心产前诊断中心分子遗传室负责人李茹博士主要对整个CNV数据分析及报告的流程进行系统讲解。首先建议对于数据质控及阈值设置应根据不同平台探针数目和/或片段大小阈值进行初步分析。然后对目前五类CNV即致病性、可能致病、临床意义不明确、可能良性、良性CNV进行细节性阐述和区分。并对CNV具体评分网站如何操作进行介绍（如DGV及DGV GOLD、ClinGen Dosage Sensitivity Map）等。根据是否为基因组区域剂量敏感/致病基因、基因组区域剂量敏感但致病基因/关键区域不明确、CNV断裂点位于HI基因内、涉及良性基因组区域等情况来对CNV进行评估。最后对涉及染色体数目异常、嵌合体、“良性”或“可能良性”CNV、“致病”和“可能致病”CNV、临床意义不明确的CNV、涉及胎儿性别的CNV的报告建议进行总结，再次强调了CNV报告撰写中应注意的细节性问题（如临床诊断、报告内容、结果分析、报告结论、遗传咨询建议）等。

林少宾

嵌合体、意外发现和外显不全CNV等的

分析和报告流程

中山大学附属第一医院产前诊断中心分子与细胞遗传学负责人林少宾医生主要对目前产前中比较棘手的问题如嵌合体、意外发现、外显不全CNV报告建议及遗传咨询作了深入讲解。着重结合病例分别阐述了CMA/CNVseq常见嵌合体种类，如非整倍体嵌合体、CNVs/缺失/重复嵌合体、ROH/UPD嵌合体、体细胞/生殖腺嵌合体。加深了大家对于产前中嵌合体的认识和理解。对于意外发现，指出总原则是实验室及临床应根据知情同意内容及遵循相关国内外指南，决定是否报告意外发现的结果。对于携带者状态的报告仅限于临床意义确切的疾病，如16p13.3区域HBA1/HBA2基因杂合缺失，SMN1基因杂合缺失等。对于外显率不全CNV，报告中应注明外显率（如有）和表现度差异情况；同时应注意亲代验证CNV来源尚不足以完全可靠地评估胎儿预后，但有助于再发风险的评估，尤其要做到患者知情同意。

卢建

对ROH/UPD的分析和报告流程

广东省妇幼保健院医学遗传中心分子细胞遗传技术负责人卢建医生主要围绕ROH的发生机制、ROH/UPD检测的临床意义及检测方法（如STR/SNP-Array、MS-PCR/MS-MLPA及外显子组测序）、产前UPD检测的适应征等内容进行讲解。深入浅出的对ROH的发生机制即血缘同一(远亲关系)及UPD的产生机制（如单体自救、三体自救等）进行讲解，对各种UPD产生机制下的SNP array结果、以及ROH致单基因病风险进行重点概述，提醒ROH可导致单基因隐性病风险增加，但并非产前WES的指征。指出实验室对于染色体末端ROH、非末端片段ROH、多条染色体出现ROH、ROH区域涉及UPD综合征的染色体等这些情况的报告应当明确大小阈值及后续处理策略。通过结合典型案例如父源性UPD(6)导致的新生儿短暂性糖尿病以及母源性UPD(15)导致的Prader-Willi综合征等对ROH/UPD分析与报告流程和规范作出细致全面介绍。

活动预告

2020.7.3-5，广州

第三届广东省产前诊断技术质量控制研讨会

2020.11.27-29，广州

2020精准医学大会遗传病论坛