长期肥胖与脑血管功能障碍有关；但是，基本机制仍不清楚。越来越多的证据表明，内皮功能障碍在动脉粥样硬化和其他心血管疾病，包括高血压，冠心病和心力衰竭的发病机理中起重要作用。同样，颈动脉内膜中层厚度的增加是亚临床动脉粥样硬化的标志，并预测未来的心血管事件。然而，尽管研究通常集中在冠状动脉和外周动脉，但是仍然缺乏对肥胖如何影响脑血管功能的理解。
2020年5月25日，华中科技大学张果及美国纽约爱因斯坦医学院蔡东升共同通讯在Nature Neuroscience 在线发表题为“Reversal of prolonged obesity-associated cerebrovascular dysfunction by inhibiting microglial Tak1”的研究论文，该研究使用患有基底动脉（BA）异常的肥胖小鼠模型，发现小胶质TGF-β激活的激酶1（Tak1）在脑干中被过度激活。药理学遗传抑制Tak1或者是在脑干小胶质细胞选择性缺失Tak1改善了BA血管功能障碍。相反，脑干中的小胶质细胞Tak1特异性激活足以引起幼犬BA功能受损。
从机制上讲，Tak1激活导致白介素18（IL-18）的产生增加，尽管长期肥胖，但大脑中IL-18受体的阻断有助于预防脑血管功能障碍。Tak1的小胶质细胞选择性缺失还可以防止长期肥胖中的缺血性中风。综上所述，这些发现提供了证据，证明大脑，尤其是脑干中的小胶质细胞Tak1促进了肥胖相关性脑血管功能障碍的发病机理。
肥胖，特别是长期肥胖，通常与脉管系统的结构和功能改变有关，例如壁增厚，纤维化和内皮功能障碍。在这些病理变化中，内皮功能障碍的特征通常是一氧化氮的生物利用度降低和内皮依赖性的扩张器反应减弱。
越来越多的证据表明，内皮功能障碍在动脉粥样硬化和其他心血管疾病，包括高血压，冠心病和心力衰竭的发病机理中起重要作用。同样，颈动脉内膜中层厚度的增加是亚临床动脉粥样硬化的标志，并预测未来的心血管事件。然而，尽管研究通常集中在冠状动脉和外周动脉，但是仍然缺乏对肥胖如何影响脑血管功能的理解。
肥胖与慢性，轻度炎症有关，不仅在外周组织中，而且在中枢神经系统（如下丘脑）中也涉及这一问题。有趣的是，在饮食肥胖的情况下，大脑中过量的转化生长因子-β（TGF-β）被认为是敏感而明显的细胞因子变化。在这种情况下，该研究重点放在了TGF-β活化激酶1（Tak1）上，它是有丝分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶（Map3k）家族的成员，在先天和适应性免疫中都起着重要的作用。该研究发现，通过延长高脂饮食（HFD）喂养，Tak1在脑干中被激活，并且从几种不同的模型中获得了一致的结果，表明小胶质Tak1激活在与肥胖症及其相关的脑血管疾病相关的长期肥胖中起着重要作用。
具体来说，该研究使用患有基底动脉（BA）异常的肥胖小鼠模型，发现小胶质TGF-β激活的激酶1（Tak1）在脑干中被过度激活。药理学遗传抑制Tak1或者是在脑干小胶质细胞选择性缺失Tak1改善了BA血管功能障碍。相反，脑干中的小胶质细胞Tak1特异性激活足以引起幼犬BA功能受损。
从机制上讲，Tak1激活导致白介素18（IL-18）的产生增加，尽管长期肥胖，但大脑中IL-18受体的阻断有助于预防脑血管功能障碍。 Tak1的小胶质细胞选择性缺失还可以防止长期肥胖中的缺血性中风。综上所述，这些发现提供了证据，证明大脑，尤其是脑干中的小胶质细胞Tak1促进了肥胖相关性脑血管功能障碍的发病机理。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41593-020-0642-6
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