Nature | 利用昆虫病原线虫发掘新型抗生素

撰文 | 敏君

责编 | 兮

据世界卫生组织公布的信息显示，抗生素耐药性是对目前全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一，在感染性疾病治疗中普遍使用的抗生素的有效性逐渐变弱，使肺炎、结核病、淋病和沙门氏菌病等的治疗面临危机【1】。目前，大肠埃希氏菌（Escherichia coli）、克雷博氏肺炎菌（Klebsiella pneumoniae）、绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和鲍氏不动杆菌（Acinetobacter baumannii）等病原菌已对大多数抗生素产生耐药性，甚至在某些情况下会针对所有的抗生素产生抵抗性。因此，开发靶向这些耐药性的革兰氏阴性病原菌的新型抗生素【2】，是目前亟待解决的问题。

革兰氏阴性菌是人体中常见的条件致病菌，这类菌在昆虫病原线虫的肠道微生物中丰度很高【3】。线虫入侵昆虫卵后会释放共生微生物，这些共生微生物首先利用神经毒素麻痹猎物，而后释放抗菌素以抵御周围环境中的微生物。线虫释放的抗菌素对自身无害，同时能够穿过寄主虫卵，表明这类抗菌素对自身低毒，又有靶向革兰氏阴性病原菌的较好的药物动力学活性，是发掘新型抗生素的潜在资源库。

近日，来自美国东北大学的Kim Lewis教授团队在Nature杂志发表了题为A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens的文章。该研究以昆虫致病性线虫的微生物组为研究对象，在Photorhabdus菌株内筛选出一种新型抗生素——darobactin，该抗生素对革兰氏阴性病原菌具有高效的杀菌活性，具有广阔的临床转化前景。

线虫肠道共生菌Photorhabdus和Xenorhabdus与革兰氏阴性肠杆菌科密切相关。作者首先利用这两个菌株22个种系的74群落，进行对E. coli的生长抑制筛选。结果发现，来自P. khanii的浓缩提取物HGB1456能显著抑制大肠杆菌的生长。质谱分析以及NMR研究表明，产生抑制作用的活性成分为darobactin，基因组测序分析表明darobactin由dar操纵子调控产生。

Darobactin具有广泛的针对革兰氏阴性菌的杀菌能力，而对包括Bacteroides在内的革兰氏阴性肠道共生菌以及革兰氏阳性菌活性较低【4】。随后，作者利用热蛋白组分析以及进化突变实验，发现外膜蛋白BamA是darobactin的结合靶标（图1）。更进一步的高分辨NMR研究表明，darobactin通过抑制BamA并破坏功能性外膜结构的形成，从而发挥抗菌效果。最后，作者利用小鼠败血症模型，证实了darobactin在体内的杀菌效果，表明darobactin是一种非常有潜力的治疗革兰氏阴性菌的抗生素。

图1 Darobactin抑制BamA并破坏外膜结构

综上，本研究从昆虫病原线虫的共生微生物Photorhabdus中，发现了一种名为darobactin的新型抗生素。这种化合物能够在体外以及小鼠模型中通过抑制BamA并破坏外膜结构，发挥抵抗革兰氏阴性病原菌感染的活性，此外，动物中微生物共生体所产生的抗菌素具有低毒性和良好的抗菌活性，是未来开发新型抗生素的理想媒介。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1791-1

制版人：嘉

参考文献

1. Tacconelli, E. et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis.Lancet Infect Dis18, 318-327 (2018).

2. Payne, D. J., Gwynn, M. N., Holmes, D. J. & Pompliano, D. L. Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery.Nat Rev Drug Discov6, 29-40 (2007).

3. Tambong, J. T. Phylogeny of bacteria isolated from Rhabditis sp. (Nematoda) and identification of novel entomopathogenic Serratia marcescens strains.Curr Microbiol66, 138-144 (2013).

4. Lloyd-Price, J., Abu-Ali, G. & Huttenhower, C. The healthy human microbiome.Genome Med8, 51 (2016).