更广人群，更长生存——林仲秋教授解读奥拉帕利新获批适应证及SOLO2最新OS数据！

★ 奥拉帕利新获批适应证人群[同源重组缺陷（HRD）阳性]，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组，无进展生存期（PFS）可以达到37.2个月。

★ 如果不做HRD检测，PARP抑制剂只能让约20%的患者获益；如果做HRD检测，我们就能筛选50%以上的人用上PARP抑制剂并取得很好的治疗效果。

★ 2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会（ASCO 2020）最新公布奥拉帕利SOLO2 研究总生存（OS）数据，这是第一个PARP抑制剂获得OS获益的数据。

5月11日，奥拉帕利联合贝伐珠单抗在HRD阳性的晚期卵巢癌患者一线维持治疗的适应证获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，奥拉帕利再次在更广泛的人群中被证明拥有卓越疗效；同时，ASCO 2020摘要中公布了SOLO2研究的OS数据。为此，中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授接受采访，针对奥拉帕利新适应证的获批及相关研究数据进行点评和解读，发表观点、分享经验，指导临床应用要点及今后方向。

林仲秋教授访谈（Q1~2）

Q1：您如何评价新适应证的获批？

此次FDA对于奥拉帕利联合贝伐珠单抗新适应证的批准，支持了PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗在卵巢癌一线维持治疗的作用。FDA的批准是基于去年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会发布的PAOLA-1研究结果。这是一项非常重要的一线维持治疗临床研究，它的结果也是非常理想。该研究针对一线含铂化疗后达到缓解的卵巢癌患者，在化疗期间联合贝伐珠单抗，在化疗结束后，随机分为两组，一组继续使用贝伐珠单抗进行维持治疗，另一组在贝伐珠单抗基础上加用奥拉帕利。PFS意味着从随机化到复发的平均时间。该研究结果显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组PFS达到37.2个月。而如果不加奥拉帕利，PFS是17.7个月。PFS意味着从随机化到复发的平均时间，这两组PFS相差近20个月。因此，患者如果在贝伐珠单抗的基础上加上奥拉帕利，可以把复发的时间推迟近20个月。

无论是FDA还是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南更新，都是基于已公布的成熟证据。FDA的获批，代表着FDA认可它的科学性和权威性，因此对于患者的用药指导意义就更大。

Q2：您如何看待奥拉帕利联合贝伐珠单抗获批之后对于一线卵巢癌治疗格局的改变？

对于卵巢癌的治疗手段，传统治疗方法是进行手术，完成手术后进行标准化疗，之后进行随访。对于晚期卵巢癌，约70%的患者会复发，因此无论是作为临床医生还是患者，都希望能够尽可能地推迟复发时间。因为高复发风险是卵巢癌的特点，难以避免，为了尽可能地延长复发时间，我们一直在努力。

最开始，我们通过化疗来延迟复发，经过多年的实践以及研究发现，通过化疗来延迟复发，效果并不明显，获益有限且患者要接受长期化疗的不良反应。因此，用化疗来进行维持治疗已经不再采用。

第二类，通过抗血管生成药物来进行维持治疗。贝伐珠单抗适合作为维持治疗药物，因为它的不良反应比化疗药物要小很多，每三周一次的贝伐珠单抗使用，大部分患者没有严重不良反应。但是单用贝伐珠单抗只可以延长3~4个月的PFS，即使对于高危的患者，也只可以延长到5个月左右。

第三类，使用PARP抑制剂进行维持治疗。近年来在卵巢癌维持治疗中最大的进展就是PARP抑制剂。通过PARP抑制剂进行维持治疗有几个优势，第一，不良反应大部分患者可以耐受，作为口服药，不影响患者生活质量。第二，在疗效方面，确实能为患者带来获益。例如SOLO1研究，对于有BRCA1/2突变的患者使用奥拉帕利单药进行维持治疗。如果一线化疗结束以后，不用奥拉帕利进行维持治疗，平均13.8个月就会复发，而奥拉帕利用药组能够达到52个月以上的PFS。可以这样理解，奥拉帕利的使用可以推迟复发时间3年以上，达到将近4年多。因此，使用PARP抑制剂进行维持治疗成为一种趋势。但是单用奥拉帕利，在SOLO1研究中是携带BRCA基因突变的人群。此次FDA批准的新适应证是奥拉帕利加上贝伐珠单抗的联合方案，正是用在不携带BRCA基因突变这部分人群上，也可以起到延缓复发的作用。除此之外，其他的PARP抑制剂以及贝伐珠单抗也可以用于维持治疗。因此，在卵巢癌维持治疗中，PARP抑制剂是最重要的，我们可以用单药，也可以用双药联合方案。我们根据患者有没有基因突变来制定治疗方案，有基因突变可以选择单药，如果是没有基因突变，我们可以考虑用双药联合方案或者是贝伐珠单抗做维持治疗。这是目前卵巢癌一线维持治疗的趋势。

林仲秋教授访谈（Q3）

Q3：对BRCA检测，大家都比较熟悉，但对于HRD检测，相对比较陌生。请您简介HRD检测在国内的可及性，以及在您医院目前的进展

国内目前对于BRCA基因突变的检测是比较成熟的，如果有基因突变，用PARP抑制剂效果是非常好的。但随着研究的深入，实际上不止是BRCA突变人群用PARP抑制剂有效，HRD阳性的患者用PARP抑制剂同样有效。如果患者HRD阳性，那我们用奥拉帕利或尼拉帕利等PARP抑制剂的效果应该跟携带BRCA基因突变的效果差不多。所以我们可以通过检测HRD，使得更多的人群从PARP抑制剂中获益。如果我们只检测BRCA1/2，大约只能检出20%人群；而如果我们检测HRD，我们大约可以检测出一半以上的阳性患者。也就是说，如果我们不做HRD检测，PARP抑制剂只能让20%的患者获益；如果做HRD检测，我们就能筛选一半以上的人用上PARP抑制剂并取得很好的治疗效果。

所以，我们现在要尽可能地做HRD检测。但现在国内对HRD还没有标准的检测方法。在国外有两个标准的方法可以检测，价格比较昂贵。但是最近的这几项PARP抑制剂的临床研究，都是按照HRD阳性或阴性来分层进行治疗效果的分析，结果是有BRCA突变和HRD阳性都能取得非常好的效果。所以我们还是需要做HRD的检测。在这些临床研究的结果公布后，国内的检测公司也在积极地开展相关研究，有些公司也已经可以提供HRD的检测项目。我们医院也在积极地做这方面的临床和实验研究，最近我们妇瘤专科和医院细胞分子诊断中心的HRD检测实验也公布了结果，我们也摸索出一套自己的评分标准和办法，很快我们也会应用到实际的临床上，大约1~2个月后患者就能在我们医院做HRD检测。通过HRD检测，我们能够知道哪部分患者用PARP抑制剂的获益最大，哪部分有获益可是没有那么明显，我们可以给患者更准确的建议和方案推荐。

林仲秋教授访谈（Q4）

Q4：ASCO 2020新公布了关于SOLO2 OS数据，请您为我们第一时间作出解答。

这是非常振奋人心的消息，SOLO2的研究是针对于铂敏感复发携带BRCA突变的卵巢癌患者，一组用奥拉帕利，对照组是安慰剂。在既往的PFS数据中，可以延缓复发13.8个月。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会刚刚公布了SOLO2 总生存（OS）数据。就整个卵巢癌诊疗过程而言，延缓复发是目的之一，除此之外最终目的是希望患者能生存得更久，因此OS是我们临床医生更关注的。SOLO2 OS数据的公布，也是第一个PARP抑制剂拥有OS获益的数据。既往谈到PARP抑制剂，都以PFS为评价指标，这次我们可以看到SOLO2的OS结果也非常好。奥拉帕利组中位OS为51.7个月，4年多。安慰剂组中位OS是38.8个月。如果将两组数据进行相减，就是12.9个月，约1年多的时间。也就是说，对于铂敏感复发、携带BRCA突变的患者，使用奥拉帕利比不使用奥拉帕利的OS长1年多，服用奥拉帕利的患者可以延长1年多的OS。

这项研究，我们还需关注的重点是，数据中存在交叉，在随访过程中，安慰剂组有38.4%的患者服用了奥拉帕利。目前对照组的OS是38.8个月，如果这类人群没有患者服用奥拉帕利，OS不会达到38.8个月那么高。如果不包含交叉数据，那么OS差会更大。奥拉帕利组的OS 51.7个月的数据是固定的，对照组如果去除38.4%改用奥拉帕利的患者，可能对照组的OS数据是无法达到38.8个月的。也就是说，实际上服用奥拉帕利的效果延长OS应该不止12个月。我们期待后续的分层分析，将安慰剂组去除服用奥拉帕利的患者，直接比较奥拉帕利和纯安慰剂给患者带来的真实获益数据。