致敬Rudolf Jaenisch丨转基因工程小鼠的四十六载

撰文 | 十一月

Rudolf Jaenisch
(https://biology.mit.edu/profile/rudolf-jaenisch/)
Rudolf Jaenisch，1942年出生于德国，美国科学院院士，Whithead研究所创始人之一，两次荣获国家科学奖，曾担任国家干细胞学会主席，因开发了第一个转基因动物而闻名。除此之外，Jaenisch还在表观遗传机制以及诱导多能干细胞等方面提供了关键性见解，为再生医学领域提供了新的治疗思路。今年是转基因小鼠问世四十六周年，Bioart对Rudolf Jaenisch教授的研究生涯进行了简短总结，以飨读者！

职业生涯早期及发现

Jaenisch教授的父亲和祖父都是医生，正是因为如此，他似乎有着成为医生的宿命。Jaenisch教授在慕尼黑大学学习医学，同时还在普朗克化学研究所寻求研究机会。在生物化学家以及病毒学家Peter Hans Hofschneider的实验室里，Jaenisch进行了噬菌体的复制和表达方面的研究。1967年，Jaenisch完成博士学位，并在慕尼黑大学和普朗克研究所又进行了两年的学习之后，动身前往美国在普林斯顿大学的分子生物学家Arnold Levine（1939——，美国科学院院士，抑癌基因p53的发现者之一，肿瘤生物学领域的领导者）实验室开始了博士后研究。Jaenisch专注于SV40病毒以及细胞恶性转染机制方面的研究，以小鼠作为癌症研究模型。在对小鼠进行实验的过程中，Jaenisch发现使用SV40注射成年小鼠导致肉瘤也就是结缔组织癌的产生。Jaenisch与Fox Chase癌症中心的Beatrice Mintz合作，将SV40病毒注射到早期小鼠胚胎中之后惊讶的发现动物并没有患上癌症【1】。该结果让Jaenisch质疑该病毒是否成功插入胚胎小鼠基因组之中。

随后Jaenisch加入了Salk生物研究所，与生物化学家Paul Berg（1980年与Walter Gilbert和Frederick Sanger获诺贝尔化学奖）等人合作开发新方法来检测感染小鼠体内的病毒DNA。1974年通过使用一种称为切口平移的技术，Jaenisch发现SV40的DNA在注射进入早期小鼠胚胎后被整合到了所有组织之中，因而小鼠不会引起结缔组织癌的发生，这也解释了之前关于与Mintz合作的实验结果。随着SV40在小鼠中的成功插入，Jaenisch开发出了第一种转基因动物。但其实，一直到20世纪80年代才使用转基因这一术语来描述这些生物。

表观遗传学研究

1977年，Jaenisch回到德国。在Heinrich Pette研究所开始了小鼠的病毒感染的研究。他发现，在早期胚胎发育过程中某些病毒将自身插入基因组后，胚胎中的基因活动被破坏，这种现象后来被称为插入突变。随后他聚焦于DNA甲基化方面的研究，DNA甲基化在早期发育过程中起到了沉默基因活性的作用。在德国工作了七年之后，Jaenisch搬到了美国Whitehead生物医学研究所，他的工作越来越集中在表观遗传学和理解DNA甲基化如何控制基因表达上。相关工作主要由现任诺华（中国）生物医学研究有限公司副总裁李恩博士完成，1992年发表在Cell杂志以及1993年发表在Nature杂志上的最具代表性的成果目前已被引用超过6000次。

干细胞研究

Jaenisch对1996年出生的绵羊多莉（Dolly the sheep）印象深刻，这是第一个克隆得到的成年哺乳动物。Jaenisch开始尝试了解完全分化的细胞核如何被卵子的细胞质“重新编程”-这个现象是当时进行整个动物克隆的基础。他认为这是最纯粹的表观遗传学形式，因此细胞核所处的环境也就是卵细胞质的因子决定基因活动并最终指导发育。Jaenisch实验室在2002年通过成熟淋巴细胞的核移植产生了单克隆小鼠，明确证明了终末分化细胞可以重新编程以产生成年克隆动物【2】。

2007年，经过十多年的研究，Jaenisch实验室成为全球通过过表达四种主基因调节因子，成功地从小鼠尾巴中取出细胞并将其重编程为iPS细胞的三个实验室之一【3】。通过使用iPS细胞，Jaenisch实验室在动物身上进一步表明，可以修复导致镰状细胞性贫血的遗传缺陷，并将新校正的细胞用于替代骨髓中的病变细胞【4】。在随后的工作中，他和同事表明，来自iPS细胞的神经元能够整合到正在发育的小鼠脑中，并且iPS细胞具有减少帕金森病症状的潜在应用。同时，他还进行了脑发育和癌症的表观遗传机制的研究。

除此之外，Jaenisch实验室也实现了哺乳动物中DNA甲基化编辑【5】以及使用CRISPR/Cas9实现在小鼠中多基因突变等基因编辑技术【6】。

Rudolf Jaenisch对于生物学领域的贡献是非常广泛的，并且实验室也培养出来众多高影响力的科学家，比如：哈佛大学Jeannie T. Lee（基因印记领域的顶级学者），北京大学生命科学学院院长吴虹（肿瘤生物学家），诺华（中国）生物医学研究有限公司副总裁李恩（表观遗传学家），哈佛大学的Konrad Hochedlinger、Alex Meissner以及斯坦福大学的Marius Werning等等，还有年轻一代的如中科院北京动物所的王皓毅以及中科院上海神经所的杨辉等。

尽管Jaenisch教授目前已经78岁了，但是仍然处在学术研究的一线，每年都有可观的高质量论文发表。近日，Jaenisch还尝试与跨学科的专家一起合作，做一些极具亮点性的工作，论文发表在Science杂志上，首次实现了能够直接观察小鼠胚胎发育过程，详见此前的报道：Science突破丨直视小鼠胚胎发育过程——黄强/沈西凌/ Rudolf Jaenisch等合作开发研究小鼠胚胎发育活体成像方法。

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制版人：Kira

参考文献

1 Jaenisch, R.& Mintz, B. Simian virus 40 DNA sequences in DNA of healthy adult mice derived from preimplantation blastocysts injected with viral DNA. PNAS 71, 1250-1254, doi:10.1073/pnas.71.4.1250 (1974).

2 Hochedlinger,K. & Jaenisch, R. Monoclonal mice generated by nuclear transfer from matureB and T donor cells. Nature 415, 1035-1038, doi:10.1038/nature718(2002).

3 Wernig,M. et al. In vitro reprogramming offibroblasts into a pluripotent ES-cell-like state. Nature 448, 318-324,doi:10.1038/nature05944 (2007).

4 Hanna,J. et al. Treatment of sickle cellanemia mouse model with iPS cells generated from autologous skin. Science 318, 1920-1923, doi:10.1126/science.1152092 (2007).

5 Liu,X. S. et al. Editing DNA Methylationin the Mammalian Genome. Cell 167, 233-247 e217,doi:10.1016/j.cell.2016.08.056 (2016).

6 Yang,H. et al. One-step generation of micecarrying reporter and conditional alleles by CRISPR/Cas-mediated genomeengineering. Cell 154, 1370-1379,doi:10.1016/j.cell.2013.08.022 (2013).