走过24年，三联疗法仍是历久弥新的艾滋病治疗之选！

三联方案仍为HIV治疗基石，二联方案发展任重道远。

自1996年鸡尾酒疗法提出以来，高效抗反转录病毒治疗（HARRT）三联疗法药物的不断开发上市给HIV/AIDS的治疗带来革命性的进展，HIV/AIDS相关的发病率和病死率大大降低，HIV感染者的预期寿命显著延长，AIDS成为一种可防可治的慢性疾病。

目前，国内外权威指南推荐的成人HIV感染者的起始一线抗反转录病毒治疗（ART）方案仍主要以三联方案（TT）为主，即2种核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)类骨干药物联合第三个药物，第三个药物可选择整合酶抑制剂(INSTIs)或非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)或增效蛋白酶抑制剂(PIs) [1,2]。

图1. 三联HARRT方案的组成[2]

为进一步简化治疗方案，减少药物相互作用、不良反应等问题及降低治疗成本，近年来二联方案（2DC）也在不断涌现，那么二联方案疗效和安全性究竟如何？是否可替代三联方案呢？我们一起来一探究竟。

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二联方案来袭，别开心太早，仍需进一步研究

近年来，越来越多的年轻人追求“化繁为简”、“Less is More”的极简主义生活方式，然而对于AIDS/HIV感染者的治疗，并不是所有简化都能带来更好的效果。与三联方案相比，二联方案在HIV感染者中的广泛应用可能还有很长的一段路要走。

治疗失败率更高

目前已在初治和经治感染者中开展了多项旨在评估二联方案非劣于三联方案的研究。然而，作为起始治疗时，二联方案的治疗失败风险明显高于三联方案，尤其是在高病毒载量（HIV RNA＞100,000拷贝/mL）和CD4+细胞计数较低（＜200/μL）的HIV感染者中 [3] 。

在初治感染者中评估的增效PI+INSTI二联方案中，目前多个指南支持的DRV/r+RAL方案，其非劣效性证据来自大样本NEAT研究。研究表明：在基线HIV RNA≥100,000拷贝/mL、CD4+细胞计数＜200/μL的HIV感染者亚组中，接受二联方案治疗感染者96周治疗失败率分别为36.8%、43.2%，高于三联方案组（27.3%、20.9%） [4] 。

图2. 在不同亚组中，2DC和TT方案的治疗失败率[4]

另一项于2019年11月发表在欧洲艾滋病大会（EACS）的西班牙VACH真实世界研究也进一步对比了二联和三联方案的疗效和安全性。基线时分别有5047例、617例HIV感染者接受三联和二联方案治疗，经研究者评估：二联方案的病毒学失败风险是三联方案的2.3倍之高，而安全性并没有明显提高 [5] 。

图3. 2DC和TT治疗方案因治疗失败或不良事件停药风险[5]

耐药情况堪忧

目前AIDS尚无法治愈，HIV感染者仍需终身服药，因此如何避免在长期治疗过程中产生耐药情况是选择治疗方案时需考虑的重要因素。

然而多项研究表明，接受二联方案治疗失败的HIV感染者，失败的主要原因为出现耐药性。尤其是当PIs和INSTIs用于二联方案时，耐药发生率高于应用于三联方案中 [3,6] 。

此外，一项在意大利和法国30多个中心进行的研究显示：二联组比三联组更早发生治疗失败；且基于DTG 或PI 的二联组比基于INSTI/PI的三联疗法组耐药发生率更高，其中基于DTG的二联组耐药发生率是其三联组的3倍，基于PI 二联组耐药发生率是其三联组的12.5倍 [6] 。

此外，一项在意大利和法国30多个中心进行的研究显示：二联组比三联组更早发生治疗失败；且基于DTG 或PI 的二联组比基于INSTI/PI的三联疗法组耐药发生率更高，其中基于DTG的二联组耐药发生率是其三联组的3倍，基于PI 二联组耐药发生率是其三联组的12.5倍 [6] 。

图4. 治疗失败后的耐药发生情况[6]

另一项NATE研究显示，对于初治HIV感染者，DRV/r+RAL组和DRV/r+FTC/TDF组发生病毒学失败并接受了基因型耐药检测的感染者中，三联标准治疗组未检出耐药相关突变，而二联组高达21% [4] 。

安全性并未如期望得到改善

研发二联方案的初衷在于改善三联标准治疗方案的安全性，减少毒副作用发生率。然而现有的研究中，并未见二联方案较三联方案具有明显的安全性优势。

SWORD研究中，纳入516例HIV感染者，随机接受DTG+RPV二联方案、三联方案治疗。结果显示：二联组无论是精神障碍不良反应或是药物相关不良事件（头痛、腹泻）、严重不良事件、因不良事件停药的发生率均高于三联组 [7] 。

图5. 治疗失败后的耐药发生情况[7]

此外，值得一提的是，从基于FTC/TAF的三联方案转换为DTG/3TC治疗时，需要注意如下安全性问题：基于DTG的方案有发生超敏反应的可能；且TANGO研究表明，DTG/3TC组≥2级药物相关不良事件、因不良事件停药的发生率均高于基于FTC/TAF的三联方案组 [8,9] 。

无法适用于特殊人群

除了在常规临床实践中出现的疗效和耐药性问题外，在某些情况下使用二联方案进行治疗也是不可取的，包括妊娠期女性、合并乙肝的感染者等 [3] 。

妊娠期HIV感染者情况特殊，尽管需要进行母婴传播阻断治疗，但使用某些抗病毒药仍可能对婴儿产生伤害。 一项评估不同抗病毒方案对围生期HIV-1传播影响的研究中，结果显示阻断治疗的保护作用随着方案中药物组分和持续时间的增加而增加；三联方案与最低的传播率相关。因此，建议在妊娠期间应使用至少包含两个NRTI的三联方案 [3,11] 。

而对于合并HBV的感染者，由于二联简化方案不含有TDF或TAF，不具有足够抑制HBV的抗病毒能力，容易导致HBV的再活跃，引起肝细胞严重受损。中国艾滋病诊疗指南推荐：HIV/HBV合并感染者应同时治疗两种病毒感染，包括两种抗HBV活性的药物，ART方案核苷类药物选择推荐TDF或TAF+3TC或FTC [1,3] 。

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强效骨干联合整合酶抑制剂，艾考恩丙替片各方面均表现优异

艾考恩丙替片（E/C/F/TAF）由强效骨干药物FTC/TAF和整合酶抑制剂EVG/c强强联合组成，是中国首个的基于FTC/TAF的单一片剂方案。

在初治、经治成人HIV感染者以及青少年、女性、老年人、合并高血压/糖尿病/乙肝等特殊HIV人群中，E/C/F/TAF均可实现强效、持久抑制病毒复制。目前中国艾滋病诊疗指南、美国健康和卫生服务部(DHHS)指南、欧洲临床艾滋病学会(EACS)指南均将E/C/F/TAF作为成人及青少年艾滋病患者一线治疗方案 [1,2,11] 。

此外，E/C/F/TAF的核心组分之一TAF是替诺福韦(TFV)的新型靶向前体药物，与TDF相比，可显著降低血浆中的TFV达90%以上，从而在保证疗效的同时提高药物的肾脏和骨骼安全性。此外，值得一提的是，E/C/F/TAF整合酶抑制剂组成部分艾维雷韦(EVG)的安全性也同样亮眼，研究显示，在基于多替拉韦(DTG)、拉替拉韦(RAL)和EVG/c的方案中，EVG/c方案的神经精神相关不良反应最低 [12,13] 。

耐药性方面，E/C/F/TAF作为单一片剂方案，每日仅需服用一片，极大提高了HIV感染者治疗依从性，而因其长期治疗的耐药性较为罕见，为HIV感染者提供有力保障。随访144周的研究显示，E/C/F/TAF治疗48周，仅0.8%的感染者发生耐药；随访3年的时间内，累计仅约1.4%的感染者发生耐药 [12,14] 。

综上，无论是在疗效、安全性、耐药性、便利性方面，艾考恩丙替片均可满足不同HIV感染者治疗需求，是HIV感染者的理想选择。

专家点评

目前三联方案仍为艾滋病治疗的基石，数二十余年经验的积累使广大临床医生对不同三联方案的获益和局限性都有非常深入的了解。

随着科学的不断发展，二联方案的出现为HIV感染者提供了治疗新选择，在临床实践中值得关注。但对于每一个新兴事物我们都应该辩证、理智的看待。目前已有的研究中，与三联方案相比，二联方案的治疗失败率更高、相对更易产生耐药现象；且不适用于合并乙肝等特殊人群；此外，与研发初衷不符的是，二联方案安全性并未较三联方案有明显提高，因此是否可在HIV感染者中广泛使用仍需进一步研究验证。

对于中国HIV感染者而言，艾考恩丙替片（E/C/F/TAF）强效、安全、便利、耐药发生率低，且是医保药品目录中目前唯一一款用于治疗HIV的单一片剂方案，契合广泛HIV感染者治疗需求！

专家简介

张彤 教授

主任医师，博士生导师

首都医科大学附属北京佑安医院感染中心主任

艾滋病研究北京市重点实验室主任

参考文献：

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[4]. Raffi F, Babiker AG, Richert L, et al. Ritonavir-boosted darunavir combined with raltegravir or tenofovir-emtricitabine in antiretroviral-naive adults infected with HIV-1: 96 week results from the NEAT001/ANRS143 randomised non-inferiority trial[J]. Lancet. 2014 Nov 29;384(9958):1942-51.

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