ChemRxiv：一些具有优于（羟基）氯喹抗新冠病毒活性的天然产物及其衍生物

没有所谓的临床经验，目前评估的COVID-19药物有阿奇霉素、氯喹(CQ)、羟基氯喹(HCQ)、皮质类固醇、洛品那韦、利托那韦等，然而这些蛋白酶抑制剂和核苷类似物并未被WHO推荐作为COVID-19治疗药物。

其中，很多针对氯喹/羟基氯喹用于治疗新冠肺炎的试验正在进行，但是该药物存在较大的副作用导致毒性反应与死亡率都较高，氯喹/羟基氯喹的安全性是需要考虑的重要问题。

与合成药物相比，天然产物往往具有更弱的毒性。天然来源的酚类化合物大多具有抗感染和抗氧化活性，在氢氧化钠或碳酸钾的作用下很容易生成酚盐，利用Williamson法，亲核试剂苯氧离子与CQ或者HCQ经过SN2反应便可得到偶联物（chloroquine-phytochemical，CQP)。单独来说，CQ具有肝毒性，而CQP因为天然产物的偶联可能会降低其毒性。

图1 CQP/HCQP衍生物的合成

这些CQP/HCQP衍生物的细胞毒性均为IV类，其中化合物1a-1c，2a，2c违反了RO5中对于clogP的要求；化合物1d-1e拓扑表面积低于70；化合物2e具有最高的类药性得分；化合物2d-2e都进行了进一步的ADME评估。

图2 CQP/HCQP物化性质

图3 CQP/HCQP预测ADME参数

此外还进行了化合物2e与新冠病毒蛋白酶（PDB ID:6LU7，可以切割病毒刺突糖蛋白、激活膜融合）的分子对接，化合物可以与 Lys5, Leu287和Leu271形成氢键；与 Glu288, Tyr239, Leu272, Tyr237, Asp289, Lys137, Glu290具有疏水相互作用。

实验结果表明，氯喹-香草醛偶合物具有合适的RO5和药代动力学参数，分子对接结果也揭示了化合物与靶蛋白的相互作用，有望进行进一步研究。

除此之外，针对Mpro和ACE2受体，一些天然产物在虚拟筛选中也表现出优于羟基氯喹的抗病毒活性，例如槲皮素、高车前素、蓟黄素、蒿素、姜黄素以及处方药柳氮磺吡啶。

具有抗氧化活性的黄酮化合物槲皮素广泛分布于自然界，是一种膳食抗氧化剂，可防止低密度脂蛋白的体外氧化，在许多国家用作血管保护剂，槲皮素的摄入与老年男性冠心病死亡率呈负相关。此外，槲皮素还具有多种生物活性，例如抗癌、保护心脏、抗氧化、抗糖尿病以及对氯喹氧化应激和肝毒性的保护作用。虚拟筛选结果表明槲皮素具有优于羟基氯喹的新冠病毒蛋白酶亲和力。高车前素、蓟黄素、蒿素是药用植物白草蒿的主要黄酮成分。菊科药用植物白草蒿具有广泛的生物活性，例如抗糖尿病、抗高血脂、肾保护、心脏保护等。尽管不如羟基喹啉，从黑种草Nigella sativa中分离天然产物百里香醌也表现出优异的靶点亲和力。

图5 化合物与靶点亲和力

来源：

• Sahoo, Chita Ranjan; Paidesetty, Sudhir Kumar; Padhy, Rabindra (2020): Newly Developed Semi-Synthetic Chloroquine and Hydroxychloroquine-Phytochemical Conjugates as Prospective COVID-19 Drug(s). ChemRxiv. Preprint.

  https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12198039.v1

• Omar, Sekiou; Bouziane, Ismail; Bouslama, Zihad; Djemel, Abdelhak (2020): In-Silico Identification of Potent Inhibitors of COVID-19 Main Protease (Mpro) and Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) from Natural Products: Quercetin, Hispidulin, and Cirsimaritin Exhibited Better Potential Inhibition than Hydroxy-Chloroquine Against COVID-19 Main Protease Active Site and ACE2. ChemRxiv. Preprint. https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12181404.v1