为什么说新冠不是人造病毒

　　【文/ 观察者网专栏作者 徐绰】

　　新冠疫情爆发以来，对于病毒来源之探讨一直是个热门话题。虽然各种人造病毒的说法不绝于耳，但对此问题正式发表意见的学者们，绝大多数都认为新冠不是一个人造的病毒。

　　新冠与近亲SARS对比，最重要的差别在于其对人之超强传染性，而这极可能来自新冠外壳刺突蛋白（spike protein）的变异。因此，对病毒来源之探讨，聚焦于这一点上有其合理性。

　　本文根据近两个月发表的关于刺突蛋白与人体受体互动的几篇科学论文，来解析为什么众多学者认为新冠并非人造病毒。

　　一、新冠病毒的高传染性

　　如果以造成的死亡数，来简单衡量一种病毒对人的危害，那么以致死率和传染性相乘就可以得到答案。

　　致死率相对简单，就是一个人感染后在平均医疗条件下的死亡率。新冠致死率大约为2-3%左右，比2003年SARS的10%低很多，但还是普通流感的10-20倍，与1918年的大流感不相上下。

　　而新冠病毒的传染性就比较复杂。传染病的传染性通常用R0值（基本传染数，the Basic Reproduction Number）来表达，它的含意是，在无外力介入阻断传染链的情况下，一个已被感染的人会传染给几个尚未被感染的人，R0值越大则传染力越大。

　　R0值是根据模型计算出来的，主要包括以下三个变量：感染者可传染他人的时间长度，与感染者每次接触被感染的可能性，人际接触的频率。

　　三者可以理解为相乘的关系。若任一数值很小或近于0，其他两数值再大，R0 还是近乎0。

　　目前对新冠病毒的R0值还难以完全确定，但一般认为比普通流感高1-2倍，也比1918年大流感略高。与近亲SARS对比，它R0值的三个变量都比SARS高很多。

　　从第一项传染时间长度看，感染SARS的人在潜伏期不具传染性，只有在病症爆发期才可能传染他人。但新冠病毒感染者在潜伏期就有传染性，而潜伏期又能长达14天。

　　从第二项每次接触被感染的可能性来看，新冠病毒外壳表面刺突蛋白和人体细胞膜表面ACE2受体之间的亲和力（affinity）是关注的焦点。

　　多种研究证明SARS病毒必须和人体细胞膜表面的ACE2受体“握手”，然后才能被ACE2受体从细胞膜表面带入细胞内造成疾病。新冠病毒是SARS病毒近亲，也是透过刺突蛋白和同一个ACE2受体“握手”才能进入人体细胞。这两个蛋白分子的“握手” 可比喻为钥匙与锁的互动，其容易程度或亲和性大小，是决定传染性高低最核心、最关键的因素。

　　自从2003年SARS风暴之后，研究得最多的领域，就是病毒刺突蛋白和人体细胞膜表面ACE2受体互动的方方面面。新冠的传染性比SARS高很多，目前所有研究皆显示，这主要来自于新冠刺突蛋白受体结合区（RBD，receptor-binding domain）的变异。

　　“自然”学刊2020年3月19日的一篇论文显示了新冠刺突蛋白的RBD和SARS刺突蛋白的RBD都与ACE2受体结合，而且二者会互相竞争，说明它们是和ACE2受体蛋白上的同一区域结合。论文最重要的一点是，新冠病毒刺突蛋白与ACE2受体结合的亲和性比SARS高10倍左右。这是新冠传染性超强的最根本原因。

　　从第三项接触频率看，除开社会因素，生物因素涉及病毒在各种不同环境介质中、各种物体表面保存感染活性的平均半衰期。新冠病毒在环境中各种物体表面的存活时间很长，从几十分钟到两三天之久。而无症状感染者具有有限传播力，也会增加健康人群与病原的接触频率。

　　二、人工设计一个高效冠状病毒刺突蛋白需要什么前提？

　　接下来从刺突蛋白与ACE2受体互动这一关键步骤来谈它是不是一个人造的病毒。

　　首先要做一点说明。在这火红的生物科技时代，几十年来分子生物学、基因工程领域不断取得一连串划时代的突破，这亮丽的新科技把一般人炫得眼花缭乱，产生一种既崇拜又恐惧的心理，很少有人去思考基因技术的局限性在何处，以为我们已掌握了多种先进遗传技术，可以无所不能，做到任何事情，尤其是那些很可怕、很骇人的事情。

　　但事实上，近代遗传工程技术主要表现在对基因/DNA的解析与操作能力的突飞猛进，由于DNA/遗传密码在所有物种中的普世一致性，使得这类技术能够广汎地应用在各种不同领域，并带来飞跃似的进展。但这套技术并不如想象中以为的那样可以随心所欲地用在任何地方，它能不能用得上的一个终极限制因素，就在于我们对标的物是否有足够的知识，尤其是分子生物学知识。

　　相对于核酸（DNA/RNA）结构之刻板单调，蛋白质真可说是千变万化多彩多姿，每一种蛋白都是很独特的。而且，单单测出了蛋白质的氨基酸序列往往还不能解决问题，因为许多蛋白的功能与它的三维结构息息相关，即使在今天，蛋白三维结构的解析也时常是很有挑战性的。

　　这里谈到的新冠病毒刺突蛋白，以及和它“握手”的人体细胞表面ACE2受体蛋白，我们对它们三维结构的了解都还处在刚刚起步的阶段。就在上个月，中国西湖大学周强实验室才第一次正式发表了（预印本在2月发表）新冠刺突蛋白与细胞表面受体ACE2 “握手”（结合）的三维结构。

　　这是一个科学里程碑。但同时也说明一件很重要的事情，那就是，在2020年2月之前，这两个蛋白质结合的三维结构资料并不见于公开文献。如果这三维结构的分子解析度够高，可以据以建立一个电脑模式，在多轮演练试错之后，或许能够试着用来设计一个比新冠刺突蛋白与ACE2受体亲和力更高的刺突蛋白。但是，若对新冠刺突蛋白/ ACE2受体结合体三维结构不了解时，任何实验室都不可能“凭空”设计出一个和ACE2 结合亲和性比SARS高出10倍的新冠刺突蛋白。

　　三、Nature Medicine（“自然医学”学刊）3月17日论文：新冠病毒不可能是人造的

　　也许有人会质疑说，并不需要“凭空”设计冠状病毒，可以用SARS或其他冠状病毒为基础。《自然医学》杂志的文章《The proximal origin of SARS-CoV-2》就可以回答这一疑问。

　　这篇3月17日发布的论文，最早发表于一个病毒学学术论坛virology.com上，已被多人引述，包括美国国家卫生研究院院长。论文对新冠病毒和其他几个类似的冠状病毒核酸做了详细比对分析，对新冠非人造起源提供了强有力的证据。

　　笔者询问了一位目前在斯坦福大学做医学分子生物学研究的教授，他对此论文的评论是：

　　“这篇文章是对的，我们对于病毒蛋白与人细胞受体三度空间结合的机制并不很清楚，只能用单个氨基酸替换的方法来试试，可是武汉出现的新病毒突变太多，用人工方法要试太多可能性是不实际的。
　　另外方法是找到一种中间宿主，用活体自然演化已知病毒来找对人体更会感染的突変种，可利用猴子与人的受体比较相近，找到有效传播又有高毒性的病毒，但是须要用很多猴子，当然最后要在人中有效才算。
　　结论是人工造的机会很小。”

　　在这里对此结论做一点解读。此论文将6个不同的冠状病毒的刺突突蛋白并列对比， SARS与新冠刺突蛋白与ACE2受体结合区（RBD, receptor-binding domain）有近200个氨基酸，其中直接和ACE2接触的有52个氨基酸，这52个中已知有6个氨基酸与ACE2的结合很重要，并且还决定病毒的宿主范围。

　　将新冠与SARS刺突蛋白对比，发现这6个氨基酸中的5个已在新冠中发生了变异，而这些变异导致了前面说的与ACE2结合的亲和性10倍于SARS的结果。若用现有的SARS刺突蛋白与ACE2结合的电脑模式去做预测的话，新冠的这5个氨基酸变异并非与ACE2结合亲和性最高、最理想的情况。也就是说，若是用SARS刺突蛋白/ACE2电脑模式做模拟计算，来设计一个更厉害的病毒的话，是根本不会做出新冠刺突蛋白的。

　　由于“我们对于病毒蛋白与人细胞受体三度空间结合的机制并不很清楚，只能用单个氨基酸替换的方法来试试”。生物体内一共有20个蛋白质氨基酸，所以在这5个已变异的氨基酸的位置上，每一个位置都有20个不同的可能性，20的5次方就是20 x 20 x 20 x 20 x 20 = 3,200,000。这就是说，在不了解蛋白质三维结构的情况下，用单个氨基酸替换的方式，需要试320万个不同排列组合，才可能找到像新冠这样的刺突蛋白。

　　其实，这计算用的是一种后验式的、事后诸葛亮的观点，是假设事先就知道只需要改变6个氨基酸中哪5个就可达到目的。实际上当然没人能够未卜先知，那就必须试全部6个氨基酸，也就是20的6次方，共6400万个排列组合。

　　这就是为什么他说，“用人工方法要试太多可能性是不实际的。”

　　有趣的是，这5个氨基酸同时变异几率极小的事实，也被拿来做为人造病毒论的主要论据：这极其微小的几率，病毒自然演化一万年也做不到，所以必定是人工造出来的。但这推论的逻辑里隐藏了一个很重要的假设，那就是，新冠刺突蛋白是从SARS一步就变异到位，过程中不存在任何中间型刺突蛋白，也不存在任何病毒中间宿主。这假设是无理的，不符合生物演化的规律。

　　新冠是一个单链RNA病毒，复制时发生突变的几率极高，比一般细胞高六个数量级（100万倍），比DNA病毒突变率还高二至四个数量级之多。病毒在宿主体内复制后代的数目极为庞大，因此各种突变的可能性都会发生，关键在于突变之后是否能找到“合适”的宿主，让这些变异后的病毒得到竞争优势，得以形成一个独立的族群。只要能在适当的时机得到适当的中间宿主，几次变异的积累也就可以产生出极为稀有的变异。

　　在新冠病毒发源的研究上，寻找中间宿主是一个艰难的挑战。以SARS为例，研究人员花了近十年摩顶放踵，上穷碧落下黄泉的求索，才发现病毒的始祖来自云南一个山洞里的蝙蝠。或许，将来有一天我们会了解一个像SARS的刺突蛋白是如何一步步演化成新冠刺突蛋白的；或许，我们会发现原来新冠刺突蛋白和SARS并没有那么直接的血缘关系，而是来自另一个冠状病毒祖先；或许，我们会发现具有新冠刺突蛋白的冠状病毒早就在人群中繁衍多年，但因毒性与流感差不多，完全不引人注意，直到2019年底发生了一个毒性加剧的突变才诞生了新冠。

　　四、其他

　　回到开头的基本传染数的三个参数，以上提到的各项研究都环绕新冠刺突蛋白与人体ACE2受体蛋白之结构与互动，这是第二项“每次接触被感染的可能性”中的重要因素。但除此之外，新冠之所以成为全球大流行的世纪瘟疫，和其他两项也有密切关系。

　　如果新冠人传人的时间也如SARS一样，仅限于症状发作时期，而且在环境中保持活性的半衰期也和SARS一样短的话，那么，即使新冠的“每次接触被感染的可能性”比SARS大10倍，它也不会造成目前这样可怕的大流行。好比，艾滋病毒与新冠都属于单链RNA病毒，但它在环境中很快就失去活力，无法飞沫传染，只能通过亲密接触时的体液传染或血液传染。所以无论艾滋病毒潜伏期再长，致病率、致死率再可怕，它也不会造成世界性大流行。

　　新冠病毒的RNA被蛋白壳包裹着，壳上除了刺突蛋白，还有外套膜蛋白、套膜蛋白、糖膜蛋白。新冠在环境里相对较高的半衰期，和这些外壳蛋白的特性也有直接关系，但我们目前对这些蛋白的哪些属性造成病毒较高的环境稳定度仍缺乏了解，又遑论如何把它们人工改造成目前这个样子呢？

　　最后谈谈致死率。新冠的致死率大约是2-3%，不算高，比SARS的10%低很多。若以新冠这样超高的传染性配上10%的致死率，那将是一个极其可怕的“末世病毒”。但是，若真诞生了这样一个“末世病毒”，无论在世界何处发生，疫情初期就会很快发觉其可怕性，也就不会有任何政客敢掉以轻心，认为只是一个比较大型的流感而已。于是，所有国家都会严阵以待，拼尽全力很快就把它剿灭，那当然就不会发生目前这种世界大动荡了。

　　看起来，新冠病毒似乎深谙人类政治学，用一个“恰到好处”的致死率来搭配极高的传染性，形成这么一个完美的“政治病毒”，横扫全球之后，它将加速世界政治板块的推移。

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