上海有机所游书力课题组JACS：通过配体调控首次实现了铑催化的对映选择性合成异吲哚酮

导读

近日，上海有机化学研究所游书力研究员以Co2(CO)8介导的[2+2+1]环化反应为关键步骤，合成了一系列含位阻和电性可调环戊二烯配体的铑配合物。在2.5 mol%的CpmRh4存在下，首次实现了苯甲酰胺和烯烃的对映选择性[4+1]环化反应，并以优异的区域和对映选择性制备了多种异吲哚啉酮。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，（DOI:10.1021/jacs.0c02813）。

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近年来，环戊二烯基（ Cp ）铑配合物催化的 C-H 键官能化反应已取得显著进展。然而，由于手性 Cp 配体难以制备，对映选择性 Rh(III)- 催化的 C-H 键官能化反应仍极具挑战性。直到 2012 年， Ward 、 Rovis 以及 Cramer 课题组分别通过对 Cp 配体的生化和化学修饰实现了突破性进展。随后， Cramer 、游书力和 Perekalin 课题组分别发展了一系列具有 C2 对称性的环戊二烯基配体和各种 Rh(III)- 催化的不对称 C-H 键官能化反应。而对于研究最多的双酚衍生的 Cp 配体（II），金属中心的手性环境通常来源于刚性结构和 3,3'- 取代基。而关于 Cp 环取代基对区域、化学和对映选择性的影响（II， R= t Bu ， i -Pr 等）的系统研究却很少。考虑到 Cp 环上的取代基在催化反应中表现出明显不同的区域和化学选择性以及反应活性，因此发展高效的多取代手性环戊二烯配体的制备方法具有重要意义。

(图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

手性异吲哚酮骨架广泛存在于生物活性化合物和天然产物中，因此，研究人员对其高效合成进行了广泛的研究。作者设想，利用手性 Rh 配合物催化的不对称 [4+1] 环化反应可能会实现 3- 取代异吲哚酮的不对称合成。尽管反应的化学选择性特别具有挑战性，因为在 Rh/Cp 复合物存在下，通常会进行 [4+2] 环化反应。近日，上海有机化学研究所游书力研究员以 Co 2 (CO) 8 介导的 [2+2+1] 环化反应为关键步骤，合成了一系列含位阻和电性可调环戊二烯配体的铑配合物。在 2.5 mol% 的CpmRh4存在下，首次实现了苯甲酰胺和烯烃的对映选择性 [4+1] 环化反应，并以优异的区域和对映选择性制备了多种异吲哚啉酮。相关研究成果发表在 J. Am. Chem. Soc. 上，（ DOI:10.1021/jacs.0c02813 ）。

新型 Cp 配体的合成始于二炔 ( R )-1，其经 Co 2 (CO) 8 介导的分子内 [2+2+1] 环化反应得到环戊二烯酮 ( R )-2。酮与金属试剂加成得到叔醇 ( R )-3，并分别引入了甲基、苯基等基团。随后 LiAlH 4 /AlCl 3 还原羟基， TBAF 脱除 TMS 保护基得到环戊二烯 ( R )-6a-c。 ( R )-3经碘化反应形成 ( R )-4（ R 2 =Me ）。钯催化其与 Me 4 Sn 的 Stille 偶联反应获得三甲基醇 ( R )-5。用 LiAlH 4 /AlCl 3 还原得到完全取代的环戊二烯 ( R )-6d-f，产率为 80-92% 。最后，环戊二烯 ( R )-6与 RhCl 3 进行环金属高效地得到 ( R )-Cp mRh1-6。

为检验这些新型铑配合物的实际用途，作者在CpmRh1配合物和 AgOBz 存在下，考察了 羟肟酸酯7a与苯乙烯8a反应的可行性。令人高兴地是， 反应顺利得到异吲哚啉酮9aa，收率为53% ，er 值为85:15 。接着作者考察了一系列铑配合物，结果表明Cp 环上取代基（R 2 ）如 iPr 和Ph 基团对收率影响较小，其中CpmRh4效果最佳。通过进一步对底物的比例、添加剂、溶剂等筛选发现，以AdCO 2H 和Ag 2CO 3 作添加剂，8aa为1.5 当量时，反应以92% 的收率，95:5 的er 值得到所需的产物9aa（Entry 9 ）。

在最优反应条件下，作者首先考察了苯乙烯的普适性（ Scheme 3 ）。在对、间位连有不同电性取代基的苯乙烯顺利得到环化产物9aa9ao，并且具有良好的收率（ 68%92% ）和优异的 er 值（94.5:5.597:3 ）。 但是，苯乙烯的邻位取代基会导致产物9ap9as的对映选择性明显降低。

接着，作者考察了羟肟酸酯的适用范围。间、对位连有多种取代基的底物都能顺利反应，以良好的收率和优异的er 值得到相应的产物（9ba9oa）。取代基如硝基、叔丁基等都具有良好的耐受性，并且不受位阻或电性影响。此外，衍生自萘甲酸和吲哚-6- 羧酸的羟基酸酯也是合适的底物。

随后，作者对反应机理进行研究。氘化苯乙烯8o-d2的同位素标记实验结果发现在产物的苄位发生了H/D 交换（76% D ，Scheme 3a ）。基于这一结果，作者提出了一个初步的催化循环。首先，Cp*RhCl 2 与AdCOOH 和Ag 2CO 3 作用形成了催化物种Cp*Rh(OCOAd) 2 。其与底物进行配体交换，然后经邻位C-H 键活化得到5 元的铑环I。随后与烯烃配位并进行1,2- 迁移插入，从而提供了7 元的铑环II。Syn β-H 消除和随后的第二次迁移插入得到热力学稳定的6 元铑环IV，并在苄位氘化。底物与配体的空间相互作用有利于β- 氢消除。最后，逐步消除C-N 键，然后再进行N-O 键氧化加成可释放异吲哚啉酮产物，并再生活性催化剂。

总结：作者以Co 2(CO) 8 介导的[2+2+1] 环化反应为关键步骤，合成了一系列位阻和电性可调控的环戊二烯基铑配合物。其中铑配合物( R)-CpmRh4实现了苯甲酰胺和烯烃的首例对映选择性[4+1] 环化反应，并在温和的反应条件下获得了多种具有优异的区域和对映选择性的异吲哚啉酮。

撰稿人：大白菜