湘潭大学杨罗课题组Green Chem.：镍催化甲酰胺作为氰源的烯烃氢氰化反应

　　导读

　　近日，湘潭大学杨罗课题组开发了一种镍催化的烯烃与甲酰胺的氢氰化反应方法，其中甲酰胺作为绿色氰基源、脱水剂、还原剂和溶剂，该成果发表于近期Green Chem.（DOI: 10.1039/C9GC04275J）。

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　　氰基广泛存在于许多天然产物、 药物 和农用化学品中，是多种官能团（如胺、酰胺、醛、脒、酮和羧酸）的通用前体。目前， 化学家们 已报道了多种通过不同的氰源将氰基引入有机化合物的方法 ； 其中，烯烃氢氰化反应以易得的烯烃为底物， 是一种相对 简洁、原子经济性的合成方法（Scheme 1a）。当前，每年需求 量 巨大的己二腈由1,3-丁二烯的氢氰化反应生产， 该 工艺需要昂贵的Ni(0)催化剂和过量的氰化氢作为氰源。但是，Ni(0)催化剂对湿气和氧气敏感而难以操作，并且氰化氢具有极高的毒性和挥发性，从而限制了烯烃氢氰化反应在复杂化合物多步合成中的应用。因此，需要开发更简便的烯烃氢氰化反应方法。

　　为了寻找更安全的氰源，Morandi等人报道了一种镍催化的烯烃与异戊腈（HCN供体）的转移氢氰化反应，其中催化剂为对空气敏感的Ni(COD) 2 和AlMe 2 Cl组合（Scheme 1b）；Studer课题组开发了一种钯催化的烯烃与1-甲基环己-2,5-二烯-1-腈（HCN供体）具有反马氏规则选择性的转移氢氰化反应（Scheme 1c）。除了含“CN”试剂外，还可以从易得的无毒有机前体原位 合 成“CN”。Sukbok Chang课题组率先开发了由铜或钯催化剂介导的“氰基组合源”，如二甲基甲酰胺和氨（或铵盐）组合可以产生“CN”。随后，成江、余金权、Sakai和焦宁等人分别报道其他有机物也可以用作氰基前体包括DMSO、TMEDA、CH 3 NO 2 或NaN 3 。Bhanage课题组报道了钯催化的芳基碘化物与甲酰胺的酰胺化反应，再通过POCl 3 脱水得到芳基氰化物 ； 然而，该策略限于通过Ar-X（X =卤素、H和B） - 制备相应的芳香腈。

　　烯烃氢氰化反应具有如下挑战：1）需要高毒性和挥发性的氰化氢，常规实验室难以操作；虽然可以用丙酮氰醇、Zn(CN) 2 和TMSCN替代HCN，但风险依然很大。2）由于过渡金属可能被氰基阴离子配位饱和，为了获得满意的催化活性，需要对氰化物浓度进行仔细控制。3）需要昂贵且敏感的Ni(0)催化剂。假设通过Lewis酸催化的甲酰胺脱水生成“CN”，可以满足前两个要求，在前期芳基卤化物的氰化研究中已 得到 验证。第三个挑战也容易实现：由廉价且稳定的金属盐（如Ni II ）在合适的还原剂辅助下原位制备活性金属物质（如Ni 0 - 膦 配体络合物）；刘元红等人在烯烃和炔烃的氢氰化反应中利用Zn 0 或Mn 0 作为添加剂还原Ni II 盐证明其是成功的策略。近日，湘潭大学杨罗课题组开发了一种镍催化的烯烃与甲酰胺的氢氰化反应方法（Scheme 1d），其中甲酰胺作为绿色氰基源、脱水剂、还原剂和溶剂，该成果发表于近期 Green Chem. （DOI: 10.1039/C9GC04275J）。

　　（图片来源：Green Chem.）

　　首先，作者以苯乙烯（1a）为模型底物考察了该氢氰化反应策略，并针对Ni II 预催化剂、 膦 配体、还原性添加剂及其用量进行了详细的优化（Table 1），发现10 mol% Ni(acac) 2 /15 mol% Xantphos/20 mol% 锌粉 催化组合效果最佳，得到支链 化 产物3a（81%，GC收率，具有马氏规则选择性）。对照实验表明，Ni II 预催化剂对氢氰化反应至关重要；除Ni(acac) 2 外，还可以用Ni(OAc) 2 和NiCl 2 ，但收率较低。不同的 膦 配体对反应具有明显的影响，并发现 配位角 为114°的Xantphos与Ni(acac) 2 催化剂 效果最佳 。相比之下，锌粉起补充作用，比其他还原性添加剂（如金属Mn、Mg或有机物HCO 2 H、HCO 2 NH 4 ）更有效。然而，由于甲酰胺脱水的惰性，需要较高的温度（150 ℃ ）才能实现可接受的转化率。此外，在没有还原性添加剂情况下，该反应收率 中等 （52%），表明甲酰胺可以作为该反应的潜在还原剂。

　　随后，作者以甲酰胺为绿色氰基源考察了镍催化 的 烯烃氢氰化反应的 普适 性（Table 2）。各种烯烃包括单取代和二取代的芳香烯烃以及单取代和二取代的脂肪族烯烃均适合该反应。作者还研究了取代基对苯乙烯部分的影响，当苯基部分带有给电子或吸电子取代基时，苯乙烯衍生物可以顺利进行氢氰化反应并以良好的收率得到了预期 的 苄腈。对于单取代的芳香烯烃，可以极好的选择性（>98:2）得到支链区域异构体（具有马氏规则选择性），可能是由于形成了η 3 -苄基镍中间体。然而，单取代的脂肪族烯烃1i和1j产生 直链的 区域异构体（具有反马氏规则选择性），区域选择性的改变可能源于氢氰化反应的可逆性质，在高温下产生热力学稳定的 直链的 异构体。对于末端烯烃，其中C=C键和苯基被一个以上的亚甲基（CH 2 ）隔开，会发生镍催化的烯烃异构化反应生成相应的共轭烯烃，然后进行氢氰化反应得到氰基连接到苄位的氰化产物。此外，优化的反应条件还与二取代的芳香和脂肪族烯烃相容，并以中等收率得到相应的腈。

　　为了拓展该氢氰化反应的合成范围，并考虑到1,3-丁二烯向己二腈的重要工业转化，在优化的反应条件下，作者以甲酰胺为绿色氰基源考察了1,3-丁二烯和4-戊烯腈的单氢氰化反应反应（Scheme 2）。当以1,3-丁二烯（1v，溶于甲苯）为底物时，其单氢氰化反应反应顺利进行并以82%的收率得到单一产物4-戊烯腈（3v），避免了其他3-戊烯腈或2-甲基丁腈异构体的生成，证明了该方法的选择性优异。对于4-戊烯腈再次 进行 氢氰化反应生成己二腈，反应缓慢并且由于4-戊烯腈部分被还原为戊烯腈导致收率低（4v，28%分离收率）， 尚 有待进一步改善。

　　为了研究以甲酰胺为绿色氰基源进行氢氰化反应的机理，作者进行了对照实验（Scheme 3）。首先，在优化条件下，用苦味酸浸渍试纸检测 到了 甲酰胺脱水生成 的 氢氰酸（HCN）；同时， 通过 核磁碳谱证明从脱水步骤释放出的水分子 能够 水解另一甲酰胺分子生成甲酸铵（Scheme 3a）。考虑到用Zn(CN) 2 作为氰基源（Ni II /Xantphos催化下）可以在较低温度（80 ℃ ）下进行，则甲酰胺的脱水可能是氢氰化反应的 决速 步骤。其次，将反应时间从24 h缩短至8 h后，烯烃1l的氢氰化反应以45%的收率得到预期产物3l（Scheme 3b），并伴有C=C键迁移异构化副产物（1l'）。这不仅表明镍催化的迁移异构化比氢氰化反应更快，还支持了氢化镍[Ni-H]中间体的产生。第三，在相同反应条件下，酰胺5a不能转化为腈3a（Scheme 3c），该结果 结合 Ni 0 与 HCN氧化加成产生[H-Ni II -CN]中间体的高反应性，可以排除由C=C键 先发生 氢酰胺化 ， 酰胺5a并随后脱水 的 路径。

　　基于上述结果以及金属氰化物作为氰基源的文献报道，作者以苯乙烯（1a）的反应为例提出了烯烃氢氰化反应的可能机理（Scheme 4）：第一步涉及镍催化的甲酰胺脱水形成HCN以及甲酰胺水解形成甲酸铵，无论是否有锌粉的辅助作用，都可以将Ni II L n 还原生成Ni 0 L n (L=配体)；随后，HCN与Ni 0 L n 氧化加成生成Ni II 中间体I，然后与烯烃1a配位、Ni-H 复合物 与C=C键顺式加成产生中间体III；最后，经还原消除得到氢氰化反应产物3a， 同时 再生Ni 0 L n 催化剂。

　　总结：湘潭大学杨罗课题组开发了一种通过甲酰胺原位生成氢氰酸来 实现 各种烯烃氢氰化反应的新方法， 其 可以实现对芳香烯烃的支链选择性和脂肪族烯烃的线性选择性。镍催化的甲酰胺脱水反应缓慢可以稳定地生成“CN”，为氰化反应提供了低浓度的氰化物，从而避免了由于镍和氰基阴离子之间的配位饱和而导致催化剂失活的可能性。除了作为氰基源外，甲酰胺还充当脱水剂、还原剂和共溶剂。此外，该反应底物范围广泛， 使用 廉价且稳定的镍盐作为预催化剂，安全的氰基来源和简便的实验操作，使其 适 用于实验室合成脂肪族腈。