乳腺癌化疗完给我治傻了？一年之后自然就恢复正常！

　　本期提要

　　乳腺癌化疗完给我治傻了？一年之后自然就恢复正常！

　　北京友谊医院在Gut刊文：质子泵抑制剂增加胆囊癌风险

　　帕博利珠单抗改善化疗后进展的NSCLC患者生存

　　添加西妥昔单抗，这一结直肠癌亚组的总生存反而缩短2年

　　Acalabrutinib单药治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病，缓解率高达94%

　　复发性卵巢癌：新标准治疗方案来了！

　　年龄增长或与甲状腺乳头状癌增大风险降低相关

　　01

　　乳腺癌化疗完给我治傻了？一年之后自然就恢复正常！

　　癌症相关的认识障碍（CRCI）是指与癌症诊断或治疗有关的认知功能变化，可能会导致健康相关生活质量（HRQL）下降，乳腺癌患者中大约有16%-75%有可能出现这一现象。不过，最近发表在《Journal of Clinical Oncology》上的研究发现，虽然化疗+内分泌治疗可能会导致比单独化疗更为严重的CRCI，但为了避免复发的风险这一切还是值得的。同时，这一问题将会在1年之后自然恢复。

　　这项研究纳入了TAILORX试验（NCT00310180）中21乳腺癌复发风险评分在11-25分的652名患者，其中的300人接受了化疗+内分泌治疗，352人接受了单独的内分泌治疗。患者在研究开始时均接受了癌症治疗认知功能的37个项功能评估（FACT-Cog）问卷调查，并在治疗后3、6、12、24、36个月时反复接受了调查。这一问卷中包含了20项认知障碍（PCI）评分。

　　结果发现，两组患者在接受治疗之后，FACT-Cog PCI评分显著降低，这一现象从治疗后3个月时开始抑制持续到了治疗后36个月。两组的FACT-Cog PCI评分相比，化疗+内分泌治疗组在3个月（3.82; P=0.0005）和6个月（2.62; P=0.02）时的评分较单独内分泌治疗组低，但到治疗后12个月（-1.73; P=0.17）后两组之间的差异消失，并一直持续至24个月（-2.32; P=0.09）和36个月（-1.60; P=0.25）。

　　在绝经前女性中，两种治疗对于FACT-Cog PCI评分的影响仅出现在治疗后3个月（P=0.01）。不过，在绝经后女性中，不同治疗对于女性认知功能的影响则可以一直持续至24个月（P=0.05）。在对健康相关生活质量的分析中发现，两组的之间自始至终都没有出现差异。

　　在乳腺癌的治疗过程中不可避免地会引起认知功能的下降，其中化疗和内分泌联合治疗引起的认知功能下降程度更为严重。不过，值得欣慰的是这一差异会在治疗后1年慢慢恢复。研究人员指出，为了防止乳腺癌的复发，忍受一时的认知功能下降可能是值得的，这一研究为人们放心接受联合治疗提供了支持。

　　参考文献

　　Wagner LI, Gray RJ, Sparano JA, et al. Patient-Reported Cognitive Impairment Among Women With Early Breast Cancer Randomly Assigned to Endocrine Therapy Alone Versus Chemoendocrine Therapy: Results From TAILORx. J Clin Oncol. Published online ahead of print, 2020 Apr 9. doi:10.1200/JCO.19.01866.

　　02

　　北京友谊医院在Gut刊文：质子泵抑制剂增加胆囊癌风险

　　来自首都医科大学附属北京友谊医院介入放射科金龙教授团队开展了一项病例对照研究，探讨质子泵抑制剂（PPI）与胆囊癌发生风险之间的关系。结果显示，PPI的使用可能增加人群胆囊癌的发生风险。研究发表在《Gut》。

　　该研究纳入2002年2月至2018年10月共3030名受试者（606名病理诊断为GBC的受试者和2424名健康对照者）。根据患者的年龄、性别和胆结石病史按照1 ：4进行匹配，除外曾行胆囊切除者。

　　606例胆囊癌患者中有44例（7.3%），2424例对照组中有109例（4.5%）曾接受28个以上PPI累积日定义剂量（cDDD）。与未使用PPI的患者相比，曾使用者的胆囊癌风险升高56%（OR：1.56，95% CI：1.07-2.19，p=0.005）。

　　而且，随着PPI使用剂量的增加，患者胆囊癌的风险相应增加！与接受27个以下cDDD患者相比，接受28-90cDDD、91-180cDDD和180以上cDDD组的胆囊癌发生风险分别升高42%（OR：1.42，95%CI：0.80-2.41）、67%（OR：1.67，95%CI：1.03 -2.76）和169%（OR：2.69，95% CI：1.15-7.28）。

　　研究者按PPI使用年限将患者分为3年以内和3年以上，二者胆囊癌风险与未使用者相比分别升高79%（OR：1.79，95%CI：1.03-3.10）和141%（OR：2.41，95%CI：1.05-4.93）。

　　作者认为该观察研究的结果在生物学上是合理的，有研究认为PPI的使用会使胃液pH值在某一时段处于或接近中性水平，胃酸减少可能会影响小肠液的pH值，使细菌过度生长，从而增加胆道逆行感染的发生率，而胆道感染是公认的胆囊癌危险因素。

　　该病例对照研究表明PPI的使用可能是胆囊癌发生的一个重要的危险因素，并且呈剂量依赖性。

　　参考文献

　　Xiong J, Wang Y, Chen G, Jin L. Proton pump inhibitors and the risk of gallbladder cancer: a hospital-based case-control study [published online ahead of print, 2020 Apr 9]. Gut. 2020;gutjnl-2020-321052. doi:10.1136/gutjnl-2020-321052

　　03

　　帕博利珠单抗改善化疗后进展的NSCLC患者生存

　　许多晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者由于各种因素并未将免疫治疗作为一线治疗，最近发表于《JAMA Oncology》的研究就探索了免疫治疗作为经过铂类化疗后又出现进展的NSCLC患者二线治疗的效果，发现PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）能够改善此类患者的生存，对带有EGFR突变的患者也有效。

　　这项2期临床PROLUNG试验（NCT02574598）纳入了78名经治的晚期NSCLC患者，其中32人为男性，34人从未吸烟；25人携带有EGFR/ALK基因突变。其中，40名患者接受了帕博利珠单抗+多西他赛（docetaxel）治疗，38名患者接受了单独的多西他赛治疗。

　　结果发现，接受帕博利珠单抗+多西他赛的患者中有42.5%获得了缓解，但这一比例在接受多西他赛单药治疗 的患者中仅为15.8%，帕博利珠单抗+多西他赛治疗能够显著改善患者的总体缓解率（OR 3.94, 95%CI 1.34-11.54）。在没有EGFR突变的患者中，两组的总体缓解率分别为35.7％和12.0％，更多患者的疾病得到了缓解（p=0.06）；在携带EGFR突变的患者中，两组的总体缓解率分别为为58.3％和 23.1％，帕博利珠单抗+多西他赛有望给患者带来获益（p=0.14）。

　　接受帕博利珠单抗+多西他赛治疗后，患者的无进展生存期比多西他赛单药治疗更长（9.5vs 3.9个月; HR 0.24, 95% CI 0.13-0.46）。在没有EGFR突变的患者中，无进展生存期得到了有效延长（9.5vs 4.1个月; p<0.001），携带EGFR突变的患者同样可以获得无进展生存期的延长（6.8vs 3.5个月; p=0.04）。

　　研究人员指出，帕博利珠单抗+多西他赛的方案能够有效改善患者的总体缓解率，延长患者的无进展生存期。即使是携带有EGFR突变的患者同样能够从中获益。对于经过铂类化疗后又出现进展的晚期NSCLC患者而言，二线接受免疫治疗仍然是不错的选择，值得进一步研究。

　　参考文献

　　Arrieta O, Barrón F, Ramírez-Tirado LA, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab Plus Docetaxel vs Docetaxel Alone in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The PROLUNG Phase 2 Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2020 Apr 9]. JAMA Oncol. 2020;10.1001/jamaoncol.2020.0409. doi:10.1001/jamaoncol.2020.0409.

　　04

　　添加西妥昔单抗，这一结直肠癌亚组的总生存反而缩短2年

　　New EPOC研究的长期结果显示，在可手术切除、KRAS野生型、结直肠癌肝转移患者的围手术期治疗中，与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合化疗的总生存（OS）时间约缩短2年（81个月 vs 55.4个月）。研究结果发表于《The Lancet Oncology》。

　　研究纳入KRAS野生型可切除或可考虑手术切除（suboptimally resectable）结直肠癌肝转移、WHO体能状态评分为0~2的成人患者，按1:1随机分配，在肝切除术前12周或术后12周接受化疗联合或不联合西妥昔单抗治疗。化疗方案包括：奥沙利铂、叶酸和氟尿嘧啶，或奥沙利铂和卡培他滨，其中接受奥沙利铂辅助治疗的患者可接受伊立替康联合氟尿嘧啶代替奥沙利铂。

　　结果显示，257例患者被纳入分析，单纯化疗组128例，联合治疗组129例。

　　中位随访66.7个月，联合治疗组的中位无进展生存（PFS）明显短于单纯化疗组（15.5个月 vs 22.2个月，HR=1.17）。同时，联合治疗组的中位总生存（OS）也显著缩短（55.4个月 vs 81个月，HR=1.45）。

　　但是，两治疗组之间的术前缓解情况、病理切除状态均无显著差异。

　　随访期间发生130例患者死亡，其中单纯化疗组有54例死亡与疾病相关，联合治疗组有67例死亡与疾病相关。

　　在最常见的3~4级不良事件中，单纯化疗组的中性粒细胞减少发生率较高（19% vs 15%），而联合治疗组的皮疹（16% vs 1%）、血栓栓塞事件（8% vs 7%）和口腔黏膜炎（10% vs 2%）发生率较高。

　　社论作者指出，目前，不应将EGFR抗体作为可切除IV期结直肠癌新辅助或围手术期治疗的组成部分。

　　参考文献

　　[1]https://www.healio.com/hematology-oncology/gastrointestinal-cancer/news/online/%7B0544a754-ddbf-4bf0-b6dc-c6f5a90a26ad%7D/addition-of-cetuximab-to-chemotherapy-shortens-os-in-advanced-colorectal-cancer-subset

　　[2]Bridgewater JA, Pugh SA, Maishman T, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis (New EPOC): long-term results of a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):398-411.

　　05

　　Acalabrutinib单药治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病，缓解率高达94%

　　一项关于Acalabrutinib单药治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的2期研究更新结果显示，中位随访41个月，中位PFS和缓解持续时间（DOR）均尚未达到，总缓解率（ORR）达94%；同时，Acalabrutinib单药治疗的安全性良好。研究结果近日发表于《Blood》。

　　在该项研究中，有134例复发/难治性CLL或SLL患者（中位年龄66岁，中位既往治疗方案为2种），接受Acalabrutinib（100 mg，bid）中位治疗41个月。研究终点包括ORR、PFS、DOR和安全性等。

　　数据截止时，大多数患者（56%）仍在接受治疗；停药的主要原因是疾病进展（21%）和不良事件（AE，11%）。

　　药效学分析显示，接受Acalabrutinib（100 mg，bid）患者，稳态时中位药谷BTK结合率（Median trough BTK occupancy）为97%。

　　安全性数据显示，大多数AE为轻度或中度，最为常见的是腹泻（52%）和头痛（51%）。 ≥3级AE（发生率≥5%）包括中性粒细胞减少症（14%）、肺炎（11%）、高血压（7%）、贫血（7%）和腹泻（5%）。

　　疗效数据显示，Acalabrutinib治疗的ORR达94%（表1）；无论基因组特征如何[存在del（11）（q22.3）、del（17）（p13.1），复杂核型，免疫球蛋白重链可变区基因突变状态），缓解率基本一致。中位随访41个月后，DOR和PFS（图1）均尚未达到；估计的45个月PFS率为62%。

　　基因组普分析显示，67%（6/9例）受测试患者在疾病进展时检测到BTK突变。

　　该更新数据证实了Acalabrutinib的疗效、缓解持久性和长期安全性，同时表明应在未经治疗和经治CLL / SLL患者中进行进一步研究。

　　参考文献

　　[1]Byrd JC, Wierda WG, Schuh A, et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: updated phase 2 results[J]. Blood. 2020 Apr 9;135(15):1204-1213.

　　06

　　复发性卵巢癌：新标准治疗方案来了！

　　来自德国基尔妇科肿瘤中心的Jacobus Pfisterer等进行的一项复发性卵巢癌的3期临床试验显示，卡铂+聚乙二醇化脂质体阿霉素+贝伐珠单抗有望成为复发性卵巢癌的新标准治疗选择。研究结果发表在《The Lancet Oncology》。

　　该研究纳入来自德国、法国、澳大利亚、奥地利和英国159家中心的682例患者，随机接受卡铂+聚乙二醇化脂质体阿霉素+贝伐珠单抗（试验组，n=345）或卡铂+吉西他滨+贝伐珠单抗（标准组，n=337）。患者年龄≥18岁，组织学确诊为上皮性卵巢癌、原发性腹膜或输卵管癌，在以铂类为基础的一线化疗6个多月后首次复发，ECOG 0-2分。

　　数据截止时，试验组合标准组对PFS的中位随访时间分别为12.4个月（IQR 8.3–21.7）和11.3个月（8.0–18.4）。

　　结果显示，试验组中位PFS为13.3个月（95％CI 11.7-14.2），标准组为11.6个月（11.0-12.7）（HR 0.81，95％CI 0.68-0.96；p=0.012）。

　　安全性方面，最常见的3~4级不良事件为高血压（试验组 vs 标准组：27% vs 20%）和中性粒细胞减少症（12% vs 22%）。试验组和标准组分别有10%和9%的患者发生严重不良事件，分别有1例（<1%，大肠穿孔）和2例（1%，渗透性脱髓鞘综合征和颅内出血各1例）发生治疗相关死亡。

　　参考文献

　　Bevacizumab and platinum-based combinations for recurrent ovarian cancer: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. Available online 16 April 2020. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30142-X

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　　年龄增长或与甲状腺乳头状癌增大风险降低相关

　　来自加拿大多伦多大学的AlexandraKoshkina等进行的一项系统性回顾及Meta分析发现，在主动监测下，年龄增长可能与甲状腺乳头状癌增大风险降低有关。与较年轻者相比，年龄为40-50岁者肿瘤最大直径增长≥3mm的风险降低了约一半。研究结果发表在《JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery》。

　　这项研究共纳入来自5项研究的数据，其中3项研究报告了微小癌数据，3项研究报告了最大直径达2cm的肿瘤数据。在4项报告该值的研究中，参与者的平均年龄为51.0-55.2岁。3项研究的平均或中位随访时间为5年或以上，而2项研究的平均随访时间为2年。

　　与较年轻者相比，年龄在40-50岁者最大直径肿瘤生长≥3mm的汇总风险比为0.51（95％CI 0.29-0.89；1619名患者，2项研究），≥40岁者发生该结果的未调整风险比为0.55（95％CI 0.36-0.82；2097名患者，4项研究）。

　　在40-45岁者中，与较年轻者相比，任何肿瘤体积增加的未经调整风险比为0.65（95％CI 0.51-0.83；1232名患者，4项研究）。≥40岁者发生结节转移的风险比为0.22（95％CI 0.10-0.47；1806名患者，3项研究）。但是，在二级分析中，风险差异并不显著。在任何Meta分析中均没有统计学显著异质性。研究中未发生甲状腺癌相关死亡，也没有发生远处转移。

　　这项研究表明，在主动监护下，年龄较大可能与原发性甲状腺乳头状癌肿瘤生长的风险降低有关。主动监测期间新发转移性疾病并不常见。

　　参考文献

　　Association of Patient Age With Progression of Low-Risk Papillary Thyroid Carcinoma Under Active Surveillance: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. Published online April 16, 2020. doi:10.1001/jamaoto.2020.0368

　　本文首发：医学界肿瘤频道

　　本文作者：鲸鱼、粗人、辛迪、Sharon

　　责任编辑：Sharon

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