《Nature》子刊：药物或可替代运动，改善肌肉干细胞衰老

时光派：用心科普抗衰老知识

本文作者：@马猴，亚利桑那大学——神经科学与认知科学

运动有益健康，这句话也算是从小听到大了，上周我们时光派的推文还又强调了一遍。但是，为什么？

近日美国斯坦福大学的干细胞学者Thomas Rando，也就是上周我们所介绍的肌肉细胞返老还童项目的研究人之一，在《Nature》子刊上公布了自己的另一项最新研究成果，他的团队发现，运动能帮助小鼠的肌肉干细胞保持年轻，并且顺着线索挖掘出了隐藏在这一现象背后的部分分子机制，使直接通过药物改善肌肉干细胞衰老成为了可能[1]。

肌肉干细胞通常情况下会安眠在身体的肌肉纤维周围，等待受伤的肌肉细胞来唤醒自己，修复损伤。不过随着年龄增长，沉睡的肌肉干细胞越来越难被激活，导致肌肉损伤无法被及时修复，最终演变为老年肌无力和心血管疾病等衰老相关问题。Rando团队发现，运动让老年小鼠的肌肉干细胞时刻警醒，更容易在必要时被激活。

研究人员首先在小鼠的笼子里安置了跑步机，使它们可以根据自己的意愿进行运动。三周后，研究人员使用化学物质故意损伤了小鼠的胫前肌，通过对比小鼠的恢复速度发现，虽然损伤修复速度依然不及年轻小鼠（3-4个月），但是坚持锻炼（Ex+）的老年小鼠（20个月）修复速度明显高于普通（Ex-）老年小鼠。

在随后的细胞分析中，来自Ex+老年小鼠的肌肉干细胞尺寸更大，RNA累积度和EdU吸收度更高（这些都是肌肉干细胞被唤醒的征兆）。基于这些数据，Rando团队认为运动可以通过维持肌肉干细胞的被激活能力，帮助老年小鼠更快的恢复损伤。进行自愿运动的老年小鼠在肌肉受损后，修复能力虽然不及年轻小鼠，但大幅高于不运动的小鼠，其肌肉干细胞则表现出更好的被激活能力。

道理我都懂，可就是不想运动怎么办？别着急，研究人员接下来还有"拯救懒人"的大招：他们将运动的老年鼠的血液注射给不运动的小鼠，发现这些鼠的肌肉恢复能力也得到了提升（不多说了，我去偷运动员的血了）。看来，某种血液中的循环因子才是运动维持肌肉干细胞年轻态的关键。

两组老年小鼠的转录组测序数据显示，在血液里上千种被衰老影响的基因中，有一种叫做Ccnd1的基因转录效率会随运动大幅提升，基本恢复至年轻水平。

而Ccnd1基因负责编译一种名为细胞周期素D1（cyclin D1）的蛋白。为了确认这种蛋白与肌肉干细胞功能的关系，研究人员使用基因技术制造出一种天生细胞周期素D1不足的老年小鼠（HET）和体内无法生产细胞周期素D1的老年小鼠（KO）。不出所料，运动恢复了HET小鼠体内的细胞周期素D1水平，肌肉受损后，这些小鼠的恢复速度与正常小鼠无异，对比之下，无法生产细胞周期素D1的小鼠就惨了，被研究人员弄伤后不但恢复得极慢，而且运动也完全帮不了自己。这一实验结果简洁有力的说明了细胞周期素D1是维持老年肌肉细胞被激活能力的充分条件。

确定了细胞周期素D1与肌肉干细胞功能的关系，接下来只需要找出链接它们的分子通路，今后就可以通过人为干预手段（比如药物）维持肌肉干细胞的年轻状态。研究人员排除了一系列信号通路，发现连接细胞周期素D1和肌肉干细胞功能的通路是TGF-beta—Smad3信号。此前就有研究显示对TGF-beta的抑制可以促进老年小鼠的肌肉修复能力，结合此次的实验结果，基本可以确认对这条通路的抑制，就是运动维护肌肉干细胞状态的原理。

这是不是意味着懒人可以直接借助药物来享受同样的效果？研究人员对HET和KO小鼠以及它们的肌肉干细胞进行了LY364947的注射，这是一种人工合成的小分子，专门负责抑制TGF-beta—Smad3信号，注射后，不论活体实验中小鼠的恢复速度，还是体外实验中肌肉干细胞被激活能力都得到了显著的提升。所以，是的，今后我们很有可能可以直接通过药物来预防肌肉干细胞的衰老。

时光派点评

运动有益健康，为什么？因为自愿运动能提升体内细胞周期素D1的生产，抑制TGF-beta—Smad3信号，以此维护肌肉干细胞被激活的能力。

需要注意的是，这项研究中所说的运动，都是在小鼠自愿的情况下进行的。这种适度的运动与高强度运动存在本质的区别：适度运动使肌肉干细胞保持警醒，能在探测到损伤时被迅速激活；而高强度运动则会在没有损伤的情况下直接激活肌肉干细胞，造成肌肉纤维增长。除此之外，高强度运动还会在机体内引发压力反应，提升获得多种不良症状的风险。所以，切记，（适量）运动有益健康。

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