体内表观遗传CRISPR筛选将Asf1a鉴定为Kras突变肺腺癌免疫治疗靶点

【文献荐读】栏目简介

《医悦汇》上新啦！【文献荐读】给热爱学习的你！本栏目以“医者分享·智思慧心”为主题，邀请国内知名专家担任栏目主编，设立肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、淋巴瘤及血液肿瘤6大方向，专栏主编将带领团队每季度遴选3篇最有价值的医学文献，对其临床及学术亮点进行精辟解读，与同行进行学术交流和思想碰撞，以此献给专业的你！

首期，文献荐读栏目肺癌主编——中国医学科学院肿瘤医院胡兴胜教授将进行肺癌领域的相关文献荐读。医者，“胜”也，让我们共赴一场思想之约！

肺癌主编简介

胡兴胜教授

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师、教授、硕士生导师，中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会副主委/秘书长，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委，中国老年肿瘤学会微生物专业委员会常委，中国中医药研究促进会肿瘤专业委员会常委，国家卫健委远程医疗中心肿瘤专家委员会常委，北京癌症防治学会免疫治疗不良反应专委会副主委，北京慢病学会肺癌防治专家委员会副主任委员，北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委，《临床药物治疗杂志》编委，《中国医药导报》杂志编委。

文献及译者简介

“肺癌无声胜有声”——胡兴胜主编力荐：

《体内表观遗传CRISPR筛选将Asf1a鉴定为Kras突变型肺腺癌的免疫治疗靶点》Characterization of patterns of immune cell infiltration in non-small cell lung cancer (NSCLC).

选自Li F, et al.Cancer Discov. 2020 Feb

译者：

朱豪华

中国医学科学院肿瘤医院内科2019级硕士研究生

导师：胡兴胜教授

简介：

尽管肺癌免疫治疗取得了重大进展，但KRAS突变型肺腺癌患者的总体缓解率仍然很低。因此，将标准免疫疗法与辅助增强方法（例如抗肿瘤免疫的表观遗传学调节）相结合，是一种有吸引力的策略。

方法：

为了鉴定肿瘤免疫的表观遗传调控因子，我们构建了以表观遗传为重点的单向导RNA文库，并在Kras G12D / Trp53-/-LUAD模型中进行了体内CRISPR筛选。

结果：

我们的数据表明，肿瘤细胞中组蛋白伴侣Asf1a的丧失使肿瘤对抗PD-1治疗敏感。机理研究表明，肿瘤细胞内在的Asf1a缺乏症通过上调GM-CSF表达在肿瘤微环境中诱导免疫原性巨噬细胞分化，并与抗PD-1协同促进T细胞活化。

我们的结果为由Asf1a抑制和抗PD-1免疫疗法组成的新型联合疗法提供了理论依据。

结论：

通过体内表观遗传学CRISPR筛选，我们确定Asf1a是肺腺癌对PD-1疗法敏感性的关键调节剂。Asf1a缺乏通过促进M1样巨噬细胞极化和T细胞活化与抗PD-1免疫疗法协同作用。因此，我们为KRAS突变型肺腺癌患者提供了一种新的免疫治疗策略。

图1. Asf1a缺乏与抗PD-1治疗协同抑制肿瘤进展

A. 代表性的MRI扫描显示了治疗前后的小鼠肺部肿瘤，红色箭头指示左叶上的单个肿瘤结节， “H”表示心脏。

B. 瀑布图显示对治疗有反应的肿瘤体积的百分比变化，每列代表一只鼠。

C. 点图显示不同治疗组之间的肿瘤体积。

D. 治疗研究中各组的生存曲线。

主编点评

KRAS或EGFR突变都是肺癌的主要致癌驱动基因，携带EGFR突变的患者可以从EGFR酪氨酸激酶抑制剂中获益，但是，携带KRAS突变的患者仍无法从等位基因特异性KRAS G12C抑制剂的靶向治疗中受益（J Clin Oncol. 2015;33(31):3650–3659.）。

尽管已证明免疫检查点抑制剂（ICI）对部分患者有效，但在KRAS突变型肺腺癌中缓解率仅为10％至15％。而该研究发现肿瘤微环境的表观遗传调控中Asf1a的丧失可提高肿瘤对抗PD-1治疗的敏感性，因此，Asf1a可作为联合治疗方法的潜在靶点以提高KRAS突变型肺腺癌患者对ICI治疗的反应率。同时，Asf1a还可作为患者对ICI反应的潜在生物标记物指导临床实践。

——胡兴胜

下期预告

文献荐读之乳腺癌篇 | 刘慧主编力荐：

《新辅助化疗后病理完全缓解对乳腺癌复发和生存的影响：一项全面的Meta分析》

尽管各种研究都强调了新辅助化疗（NAT）后病理完全缓解（pCR）的预后意义，但是获得pCR以后的辅助治疗意义尚不清楚......

胡兴胜主编力荐：抗PD-1治疗在携带BRAF、HER2、MET突变或RET易位晚期NSCLC中的疗效和安全性

肺癌篇 |胡兴胜主编力荐：非小细胞肺癌 (NSCLC)免疫细胞浸润模型的特征描述

版权声明

本文版权归医悦汇所有。欢迎转发分享，其他任何媒体如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：医悦汇"。