肿瘤治疗一直是世界性的医学难题，肿瘤组织具有浸润性和扩散性，传统手术方式无法完全切除且难以避免转移，放化疗法则是无区别杀伤，副作用极大。
靶向治疗的兴起为治愈肿瘤带来了曙光。该疗法可以精准杀灭癌细胞，而不损伤人体其他正常细胞，被很多肿瘤患者和家属看作是救命稻草！
近日，韩国基础科学研究院(IBS)的研究人员在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上发表题为：Targeted crystallization of mixed-charge nanoparticles in lysosomes induces selective death of cancer cells 的研究论文。
此项研究证明了具有一定正负电荷配体比例的混合电荷纳米粒子可以选择性靶向癌细胞中的溶酶体，杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞仅表现出很小的细胞毒性。
溶酶体（Lysosome）是由酸性囊泡(pH≈4.8)组成的动态系统，通过内吞和自噬作用从质膜或细胞质中接收物质，并将其降解和循环利用。溶酶体也可消化细胞自身的局部细胞质或细胞器，当细胞衰老时，其溶酶体破裂，释放出水解酶，消化整个细胞而使其死亡。
溶酶体示意图
在肿瘤细胞中，溶酶体的这些降解途径被解除限制，由此也更容易受到外源性或内源性刺激而触发溶酶体膜渗透(LMP)。
基于此，溶酶体现已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。值得注意的是，溶酶体介导的细胞死亡通路(LCD)绕过了经典的caspase依赖的细胞凋亡途径，为抗凋亡和抗药物的肿瘤患者的治疗带来新的希望！
已有研究表明：阴离子NPs可以附着在细胞上（免疫细胞除外）并被缓慢内化，而阳离子NPs则通过强静电吸引作用与细胞膜相互作用，使细胞膜去极化或产生亲水膜孔，最终导致质膜通透性发生改变。
然而不幸的是，尽管这些NPs可以被有效进入细胞，它们仍是非选择性的。在此项研究中，研究人员发现了一些有趣现象：混合电荷NPs([+/-]NPs)可以在不同的pH值条件下发生沉淀或结晶。此外，更有研究表明肿瘤组织与正常组织的pH值存在差异。
基于上述这些，韩国基础科学研究院(IBS)的研究人员对[+/-]NPs的pH依赖性聚集是否有助于肿瘤细胞的选择性靶向治疗展开了研究。
研究人员通过实验证明了特定的[+/-]NPs的确可以选择性靶向肿瘤细胞，并逐渐破坏溶酶体膜的完整性，最终在肿瘤细胞中触发溶酶体依赖的细胞死亡。
这些效应产生于一系列显著的运输和聚集现象：
由于肿瘤细胞的溶酶体相关的降解途径十分活跃，[+/-]NPs通过胞吞作用进入细胞，最后运输到溶酶体。在溶酶体的特殊PH环境下，[+/-]NPs形成有序的晶体结构，诱导渗透性变化和溶酶体肿胀，最终溶酶体破裂导致细胞死亡。
与之相对，在正常细胞中，[+/-]NPs的聚集是十分有限的，它们通过胞吐作用被排出细胞，导致正常细胞几乎不会受到伤害。
总而言之，韩国基础科学研究院(IBS)的研究人员通过分析肿瘤组织与正常组织的pH差异性，证明pH依赖的[+/-]NPs在有效杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞仅表现出有限的细胞毒性，从而开发了一种十分具有潜力的、选择性靶向肿瘤细胞的治疗方法！
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-020-0643-3
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